Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ). Современные проблемы науки и образования Медицинские иконки png

1

1 КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 7»

2 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ

В статье приводится случай успешного лечения больной со сверхтяжелой формой апластической анемии в сочетании с пароксизмальной ночной гемоглобинурией и хроническим гемолизом. Интерес клинического случая в том, что больной одновременно проводилось лечение выраженного внутрисосудистого гемолиза, обусловленного пароксизмальной ночной гемоглобинурией и сверхтяжелой формы апластической анемии. Учитывая выраженность внутрисосудистого гемолиза перед и после процедуры аллогенной трасплантации костного мозга, больной проведен короткий индукционный курс терапии препаратом Солирис (Экулизумаб) 600мг/сут в вену Д-8, Д-1, Д+10. Аллогенная трасплантация костного мозга больной проведена от сиблинга (родной сестры). В настоящее время функционирование трансплантата удовлетворительное, без потребности в ростовых факторах и заместительных гемотрансфузиях. Проявлений реакции «трансплантат против хозяина» не наблюдалось, была продолжена иммуносупрессивная терапия циклоспорином А.

апластическая анемия

пароксизмальная ночная гемоглобинурия

трансплантация костного мозга (ткм)

заболевания крови

2. Кулагин А.Д. Апластическая анемия: иммунопатогенез, клиника, диагностика, лечение /А.Д. Кулагин, И.А. Лисуков, В.А. Козлов. – Новосибирск: Наука, 2008. – 236 с.

3. Развитие апластической анемии: почему и что делать? [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://asosudy.ru/anemiya/razvitie-aplasticheskoj-anemii (дата обращения: 28.06.2017).

4. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии / А.Д. Кулагин, И.А. Лисуков, В.В. Птушкин // Онкогематология. – 2014. – № 2. – С. 3-11.

5. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия: Информационно-обозревательная брошюра для врачей-гематологов / ред. Кулагина А.Д. – Научное общество медицинских инноваций. –Москва: Литература, 2015. – 29 с.

6. Kelly R. The pathophysiology of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and treatment with eculizumab / R. Kelly, S. Richards, P. Hillmen, A. Hill // Ther. Clin. Risk Manag. – 2009. – V.2009:5. – P. 911-921.

7. Parker C.J. Bone marrow failure syndromes: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / C.J. Parker // Hematol. Oncol. Clin. North Am. – 2009; 23: 333-46.

8. Hillmen P. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patientswith paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / P. Hillmen, P. Muus, A. Roth et al. // Br. J. Haemotol. – 2013. –162(1). – P. 62-73.

Это заболевание впервые было описано в 1888 г. Паулем Эрлихом. Название апластическая анемия был предложено в 1904 г. Чауфордом. Частота ежегодной встречаемости заболевания от 6 до 13 случаев на 1 000 000 населения. Апластическая анемия (АА) - заболевание крови, при котором в результате угнетения костномозгового кроветворения формируется панцитопения . Иммунная агрессия, направленная на гемопоэтические клетки - предшественники за счет активности Т-лимфоцитов и киллеров, является основным механизмом нарушения кроветворения при апластической анемии. Отмечается гиперпродукция цитокинов, подавляющих гемопоэтические клетки и стимулирующих активацию Т-лимфоцитов . В микропрепаратах костного мозга при апластической анемии отмечается полное опустошение костного мозга, присутствуют мелкие очаги гемопоэза . Микроокружение костного мозга играет большую роль в развитии гемопоэтических клеток и в функционировании костного мозга, которое в свою очередь зависит от сети микроциркуляции мозга. Плотность сосудов костного мозга (плотность микроциркуляции) у больных с апластической анемией низкая. Это играет определенную роль в патофизиологии недостаточности мозга. Не исключено, что применение проангиогенных агентов в терапии апластической анемии сыграет определенную роль в восстановлении функции костного мозга.

Лечение апластической анемии :

1. Терапия, направленная на восстановление костного мозга.
2. Заместительная терапия компонентами крови, лечение и профилактика инфекционных осложнений.
3. Дополнительные методы лечения апластической анемии

• стероиды;
• спленэктомия;
• стимулирующие колонии факторы.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - Болезнь Гарлея, болезнь Маркиафавы - Микели, болезнь Штрюбинга - Маркиафавы - это приобретенное, прогрессирующее системное заболевание, при котором наблюдается внутрисосудистый гемолиз. Заболеваемость ПНГ достигает примерно 1 случай на 1000 000 жителей в год. Причиной является соматическая мутация в стволовой клетке, развивается тотальная цитопения с вовлечением в процесс тромбоцитов и лейкоцитов. Формируются тромбозы, нарушается деятельность многих органов, в том числе физиологическая и иммунная несостоятельность костного мозга . Следует помнить, что следует проводить дифференциальную диагностику пароксизмальной ночной гемоглобинурией у пациентов с цитопенией. Поскольку приобретенную недостаточность клеток кроветворения можно дифференцировать между такими заболеваниями, как апластическая анемия, пороксизмальная ночная гемоглобинурия, миелодиспластический синдром, а также возрастная дегенерация костного мозга у совершенно здоровых людей, и синдромах с неопухолевым процессом, следует, по мере возможности, методом секвенирования уточнять патогенетическую мутацию при синдроме недостаточности кроветворения.

Называют три формы Пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

• Классическая форма с признаками гемолиза.
• ПНГ у пациентов с апластической анемией.

Субклиническая форма заболевания у пациентов без клинических и лабораторных признаков гемолиза, но при наличии малого клона клеток с признаками Пароксизмальной ночной гемоглобинурии .

Лечение Пароксизмальной ночной гемоглобинурии, представленное ранее: трансфузии компонентов крови, терапия гемолиза, дефицита железа, стимуляторы развития молодых форм эритроцитов, противовоспалительные препараты. Главным образом, терапия носила симптоматический и полиативный характер .

Аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) на данный момент является единственным радикальным методом лечения Пароксизмальной ночной гемоглобинурии. ТКМ сопряжена с высокой летальностью и развитием осложнений. Кроме того, в посттрансплантационный период иногда происходит восстановление ПНГ-клона и рецидив Пароксизмальной ночной гемоглобинурии .

В связи с высоким риском развития осложнений алло-ТКМ проводится при аплазии кроветворения (АА /ПНГ и АА/ субклиническая ПНГ), а также при злокачественной клональной трансформации Пароксизмальной ночной гемоглобинурии в Миелодиспластический синдром, острый лейкоз .

На сегодняшний день единственным эффективным препаратом патогененической терапии Пароксизмальной ночной гемоглобинурии является экулизумаб (Солирис®, AlexionPharmaceuticals, Cheshire, CT). Экулизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с комплементом, что препятствует расщеплению группы С-компонента комплемента, при этом угнетается формирование мембранатакующего комплекса . Эффективность назначения доказана только у пациентов, перенесших трансфузию крови, или ее компонентов. Препарат с осторожностью применяют у пациентов, являющихся носителем, или имеющих активную форму инфекции менингококковой нейссерией, имеющих врожденный дефицит комплемента. Также осторожно необходимо применять лекарственный препарат у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Хотя существуют сообщения об успешном применении экулизумаба у пациентов с хронической почечной недостаточностью . Назначение Солирис у пациентов с Пароксизмальной ночной гемоглобинурией уменьшает риск тромбозов, гемолитических осложнений, снимает частоту легочной гипертензии, слабость, приступов апноэ. Препарат не оказывает влияния на апластический симптом при пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Препарат был рекомендован для применения у больных, в том числе старше 65 лет, с осторожностью у подростков 12-17 лет.

Лечение состоит из фазы индукции (600 мг в/венно 4 недели) и фазы поддерживающей терапии (900мг в/венно в течение 5-ой недели и далее каждые 14 дней). Солирис безопасен при длительной применении и позволяет значительно снизить частоту осложнений и смертность пациентов с Пароксизмальной ночной гемоглобинурией . В настоящее время экулизумаб применяется у пациентов с Пароксизмальной ночной гемоглобинурией при наличии тромботических осложнений, хронического гемолиза с нарушением функции органов и систем, трансфузионной зависимости вследствие хронического гемолиза, беременности у пациенток с Пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

Апластическая анемия, по данным эпидемиологических исследований, встречается в Европе, Северной Америке, Дальнем и Ближнем Востоке. Довольно часто Апластическая анемия распространена в Корее. В Европейских странах распространенность апластической анемии составляет 2 случая на 1 млн населения в год при колебании этого показателя в зависимости от конкретной страны от 0,6 до 3 и более на 1 млн населения в год. Апластическая анемия часто сочетается с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ). Клон Пароксизмальной ночной гемоглобинурии у больных с апластической анемией находят в 50 % . Апластическая анемия в сочетании с пароксизмальной ночной гемоглобинурией наблюдается в 2-4 случаях на 1 млн населения в год.

Приводим клинический случай диагностики и успешного лечения больной с апластической анемией сверхтяжелой формы в сочетании с пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

Пациент М.Я.В., 1993 года рождения

Диагноз: Приобретенная идиопатическая апластическая анемия, сверхтяжелая форма. Курс комбинированной иммуносупрессивной терапии (тимоглобулин-22.01-26.01.16 г.) + циклоспорин А). Аллогенная родственная трансплантация костного мозга (14.06.16 г.).

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (12.2015 г.). Хронический внутрисосудистый гемолиз.

Осложнения: Транзиторная лекарственная нефротоксичность (ЦсА). Вторичный гемосидероз.

Дебют заболевания с августа 2015 г. - появление обильных длительных менструаций до 7 дней, подкожных кровоизлияний от незначительных травм, за медицинской помощью не обращалась. С ноября 2015 г. появление крови в кале.

08.12.2015 г. больная экстренно госпитализирована в гематологическое отделение КМКБ №7 г. Красноярска. В клинической картине выраженный анемический синдром (выраженная общая слабость, утомляемость, головокружение, одышка при ходьбе и физической нагрузке); геморрагический синдром (менаметроррагии, подкожные кровоизлияния, кровь в кале).

В гемограмме эритроциты 1,32*10 12 /л, ретикулоциты 72,5 % 0 , сфероцитоз, агрегация эритроцитов, гемоглобин 49 г/л, тромбоциты 16*10 9 /л, лейкоциты 2,66*10 9 /л, палочкоядерные 1 %, сегментоядерные 4 %, лимфоциты 87 %, моноциты 7 %, СОЭ 52 мм/ч. Миелограмма: пунктат значительно сниженной клеточности. Мегакариоциты в пунктате не найдены. Бластов нет. Проба Кумбса (прямая, непрямая) - отрицательная. В биохимическом анализе крови: Лактатдегидрогеназа- 1194,0 Ед/л (N до 450 Ед/л), билирубин общий 22,2 ммоль/л (прямой — 5,6 ммоль/л, непрямой 16,6 ммоль/л). Трепанобиопсия: изменения отражают гипоплазию костномозгового кроветворения. ПНГ-клон выявлен: среди гранулоцитов (FLAER-CD24) - 52,72 %, среди моноцитов (FLAER-CD14) - 58 %, на эритроцитах 11 %.

Таким образом, на основании гистологического, цитологического, иммуноферментного типирования - исследований выставлен диагноз: Приобретенная идиопатическая апластическая анемия, сверхтяжелая форма/ пароксизмальная ночная гемоглобинурия, впервые выявленная.

Проводилась заместительная - гемокомпонентная терапия (трансфузии эритроцитарной взвеси № 4, тромбоконцентрата № 40), симптоматическая терапия.

В декабре 2015 г. пациент заочно консультирован профессором НИИ детской онкологии, гематологии и транспланталогии (ДОГиТ) им. Р.М. Горбачевой (Санкт-Петербург) д.м.н. А.Д. Кулагиным: рекомендовано HLA-типирование пациента и сиблинга (родная сестра). Но на тот период времени сиблинг (сестра) находилась на 7-м месяце беременности. По результатам типирования пациент и ее сестра полностью совместимы.

В январе, марте 2016 г. повторные заочные консультации в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой г. Санкт-Петербурга: показано проведение аллогенной родственной трансплантации костного мозга после родоразрешения и прекращения грудного вскармливания у родственного донора. С учетом выраженности внутрисосудистого гемолиза для снижения рисков процедуры аллогенной трансплантации костного мозга показано проведение короткого индукционного курса терапии препаратом экулизумаб.

До момента аллогенной трансплантации костного мозга пациент неоднократно проходил стационарное лечение в гематологическим отделении КМКБ № 7 г. Красноярска, где проводилась гемокомпонентная терапия (трансфузии эритроцитарной взвеси, тромбоконцентрата).

Во время очередной госпитализации в январе 2016 г. проведен курс АТГ (тимоглобулин 800мг/курс)+ГКС. Терапию больная перенесла удовлетворительно, признаков сывороточной болезни не было. С марта 2016 г. начат прием циклоспорина А в дозе 400 мг/сут, переносимость удовлетворительная.

Госпитализация в отделение трансплантации костного мозга ПСПбГМУ им. академика И.П. Павлова НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой - 06.06.16 г. Донор: сестра 1988 г.р., полностью совместима по HLA-системе с большой и малой несовместимостью по АВО-АII>ВIII).

Режим кондиционирования: флударабин 240 мг в/венное, бусульфан 520 мг per os, тимоглобулин 326 мг в/венное. Профилактика трансплантат против хозяина (РТПХ): циклоспорин 1560 мг в/венное, метотрексат 60 мг в/венное. Профилактика хронического внутрисосудистого гемолиза — экулизумаб 600 мг/сут в/венное Д-8, Д-1, Д+10. 14.06.16г. проведена операция Аллогенная трансплантация костного мозга. Введение препаратов режима кондиционирования, трансфузию трансплантата перенесла без осложнений. В течение раннего посттрансплантационного периода наблюдались осложнения: токсический гепатит 2 ст., на фоне введения метотрексата, проводилась терапия гепатопротекторами с положительной динамикой; фебрильная нейтропения, ответ на тиенам.

Восстановление периферической крови: лейкоциты >1х10 9 /л/Д+24; нейтрофилы >0,5х10 9 /л/Д+19, тромбоциты >50х10 9 /л/Д+20. Пункция костного мозга: Д+28 — нормоклеточный костный мозг, все ростки представлены, кариотип 46,ХХ, донорский химеризм 90-97%; Д+43/Д+62 - в миелограмме все ростки представлены, химеризм полный донорский (97 %). Исследование ПНГ-клона: Д+24 - сохраняется минорный клон среди гранулоцитов (FLAER-CD24) - 0,01 %, среди моноцитов (FLAER-CD14) - 0,01 %; лабораторных и клинических проявлений внутрисосудистого гемолиза нет. Д+43 - ПНГ клон среди моноцитов и гранулоцитов не детектируется, среди эритроцитов - минорный (CD59 - 0,55 %). Д+65 - среди моноцитов и гранулоцитов не детектируется, среди эритроцитов - минорный (CD59 - 0,30 %).

С Д+23 переведена на пероральный прием циклоспорина А 200 - 250 мг/сут. Признаков острой реакции «трансплантат против хозяина» не было. Амбулаторно продолжался прием противомикробных, антибактериальных, противогрибковых препаратов, с целью профилактики инфекционных осложнений, в назначенной дозе. Еженедельно больная наблюдалась врачами-гематологами г. Красноярска, проводился контроль анализов крови и биохимических показателей, а также коррекция дозы циклоспорина А.

В сентябре 2016 г. пациент находился на плановом обследовании и лечении в отделении ТКМ для взрослых ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой г. Санкт-Петербурга. Пункция костного мозга (Д+97): нормоклеточный костный мозг, все ростки представлены, химеризм полный донорский (90-97%). Гемограмма: эритроциты 3,31*10 9 /л, гемоглобин 105 г/л, ретикулоциты 1,24% 0 , тромбоциты 165*10 9 /л, лейкоциты 2,5*10 9 /л, нейтрофилы 71,8%. Исследование ПНГ-клона (Д+98): ПНГ-клон не детектируется.

Функционирование трансплантата удовлетворительное, без потребности в ростовых факторах, заместительных гемотрансфузиях. Проявлений реакции трансплантат против хозяина нет, продолжена иммуносупрессивная терапия циклоспорином А (125мг/сут), доза редуцирована в связи с органической токсичностью (гиперкреатининемия).

Повторный плановый осмотр с ноября 2016 г. в отделении трансплантации костного мозга для взрослых ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой г. Санкт-Петербурга. Пункция костного мозга (Д+153): умеренной клеточности костный мозг, все ростки представлены. Гемограмма: эритроциты 3,58*10 9 /л, гемоглобин 116 г/л, ретикулоциты 2,31% 0 , тромбоциты 162*10 9 /л, лейкоциты 3,3*10 9 /л, нейтрофилы 65,9 %. Исследование ПНГ-клона (Д+157): ПНГ-клон не детектируется. Функционирование трансплантата удовлетворительное, без потребности в ростовых факторах и заместительных гемотрансфузиях. Группа крови донорская. Проявлений реакции трансплантат против хозяина нет, продолжается иммуносупрессивная терапия циклоспорином А. Больная продолжает наблюдаться у гематологов в отделении трансплантации костного мозга для взрослых ИДГиТ им. Р.М. Горбачевой г. Санкт-Петербурга и гематологов города Красноярска.

Обсуждение. Апластическая анемия и пароксизмальная ночная гемоглобинурия - это два прогрессирующих системных заболевания, которые ассоциируются с высокой летальностью. Большой процент пациентов, у которых диагностируется эта патология, погибают в течение 5 лет. У нашего пациента в 22 года была диагностирована сверхтяжелая форма АА с большим ПНГ-клоном, хроническим внутрисосудистым гемолизом, что ассоциируется, по литературным данным, с высоким процентом летальных тромботических осложнений. От применения гемокомпонентной, а также комбинированной иммуносупрессивной терапии (тимоглобулин + циклоспорин А) у пациента эффекта не наблюдалось. Оставался выраженный анемический, геморрагический синдром, глубокая панцитопения в гемограмме, признаки внутрисосудистого гемолиза. Единственно возможным методом лечения этого молодого пациента, в данной ситуации, стала аллогенная ТКМ в сочетании с применением патогенетической терапии ПНГ высокотехнологичным препаратом - экулизумабом. В отделении ТКМ ПСПбГМУ им. академика И.П. Павлова НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой пациенту было осуществлено лечение: введение экулизумаба 600 мг в сутки внутривенно № 3 с последующей аллогенной ТКМ от родственного донора, что привело, в конечном счете, к выздоровлению больной. У пациента купирован анемический, геморрагический синдром, нормализовались показатели крови, исчезли признаки гемолиза, ПНГ-клон не детектировался.

Таким образом, своевременная высококвалифицированная диагностика, современный подход в терапии данного заболевания, обеспечили удовлетворительный исход процесса у пациента, с улучшением клинического состояния и благоприятным прогнозом для здоровья.

Библиографическая ссылка

Кузнецова Е.Ю., Сырцева Е.Б., Ольховик Т.И., Михалев М.А., Соколова-Попова Т.А., Савяк Л.М. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ УСПЕШНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ С АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИЕЙ И ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ НОЧНОЙ ГЕМОГЛОБИНУРИЕЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА СОЛИРИС В ПРЕД- И ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 5.;
URL: http://сайт/ru/article/view?id=26773 (дата обращения: 22.02.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это тяжелая приобретенная патология группы гемолитических анемий. Болезнь Маркьяфавы-Микели или болезнь Штрюбинга-Маркиафавы, иные названия этой патологии, вызывает разрушение эритроцитов в крови. Заболевание очень редкое, на 500 тыс. населения, может встретиться 1 человек с этой патологией.

Для того чтобы не переживать о развитие возможных осложнений и последствий патологии, следует знать, что представляет диагноз пароксизмальная ночная гемоглобинурия, симптомы и лечение патологии.

Причины возникновения гемоглобинурии

Как было выше упомянуто, пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это очень редкое заболевание, к тому же, патология чаще всего обнаруживается у людей в возрасте от 20 до 40 лет. Случаи развития заболевания в пожилом возрасте или у детей также известны медицинской практике, но на их долю припадает ничтожно маленький процент.

Причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии (пнг) считается мутационная реакция гена стволовых клеток (PIG-A), который является составляющим Х-хромосомы в костном мозге, в ответ на воздействие неопределенных факторов влияния. Одни источники утверждают, что причины, вызывающие мутацию гена, неизвестны.

Другие же утверждают, что гемоглобинурия может развиться на фоне инфекционных заболеваний, воспаления легких, травм, интоксикации, переохлаждения и ожогов, и даже сильного физического перенапряжения.

Но единогласного мнения об этиологии патологии до сих пор не установлено.

Выявлена четкая связь развития диагноза пароксизмальная ночная гемоглобинурия в качестве симптома сопутствующих патологий. Медицинскими исследованиями доказано, что ПНГ развивается, как последствие апластической анемии и других патологий сосудистой системы в 30% случаев.

Точно известным аргументом является то, что даже одна мутировавшая клетка может привести к развитию тяжелой формы патологического состояния. При формировании эритроцитов, которое выполняется в костном мозге, стволовые клетки делятся, созревают и выводятся в кровеносное русло. Один видоизмененный ген, делится еще на пару, а те еще на пару и т. д. То есть, одна клетка саморазмножается, постепенно заполняя кровь поврежденными эритроцитами.

Суть повреждения эритроцитов заключается в неполной или отсутствующей белковой мембране, которая служит для защиты клеток от иммунной системы. При малейших дефектах клетки, иммунитет организма уничтожает ее, вследствие чего развивается такой диагноз, как гемолиз – внутрисосудистое разрушение эритроцитов, который характеризуется выходом в кровь чистого гемоглобина.

Такой же процесс происходит при хронической гемолитической анемии, поэтому пароксизмальная ночная гемоглобинурия является ее аналогом или, как часто утверждают практикующие медики, ее острой приобретенной формой. Основным и единственным различием этих патологий считается принцип их развития.

Гемолитическая анемия – это врожденная патология, гемоглобинурия – приобретенная. Дефектность эритроцитов может распространяться и на другие твердые элементы сосудистой жидкости: лейкоциты и тромбоциты.

Симптомы ночной гемоглобинурии

Симптомы болезни Маркьяфавы-Микели зависят от причинной классификации патологии. Как было выяснено, болезнь может быть самостоятельной, согласно этому выделяется идиопатическая форма ПНГ. Вследствие развития патологии на фоне апластической анемии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия приобретает форму синдрома. Самой редкой считается идиоматическая форма ПНГ, которая возникает на фоне гипоплазии кроветворения.

Выделить отчетливые симптомы для любой из форм болезни невозможно, так как она очень вариабельны. Течение болезни может быть внешне бессимптомным, в таком случае выявить патологию можно только при лабораторном диагностировании. У других пациентов встречается тяжелый анемический синдром.

В целом можно определить небольшое обобщение всех возможных проявлений ночной гемоглобурии, выделив, таким образом, основную симптоматическую картинку.

• Процесс гемолиза (разрушения эритроцитов и гемоглобина) происходит в основном в ночное время (ночная гемоглобинурия), поэтому, при утреннем мочеиспускании цвет мочи будет приобретать темно-коричневый оттенок. В дневное и вечернее время такой признак не наблюдается.
• Из-за количественного уменьшения в крови эритроцитов наблюдается анемический синдром. Его проявления напрямую связаны с кислородным голоданием органов и тканей. Поэтому у больного могут проявляться головные боли, головокружения, мелькание черных точек перед глазами, общая слабость, быстрая утомляемость, приступы стенокардии и тахикардии.

• При возникновении сопутствующих инфекционных заболеваниях, кровотечениях, физической нагрузке и т. п., может развиться гемолитический криз, который проявляется резким скачком количества гемоглобина в сосудистой жидкости, а также сильным недомоганием, лихорадкой, болями в костях, может появиться желтушность кожи и умеренная спленомегалия (увеличение селезенки).
• Гемоглобинурия сопровождается нарушением концентрации оксида азота в плазме, что как на фоне кризов, так и при тяжелом течении патологии вызывает эректильную дисфункцию у мужчин.
• Из-за возникшего дефекта тромбоцитов (кровяных клеток, отвечающих за свертываемость крови), могут возникать тромбообразования, которые чаще всего, наблюдаются в венах. Этот же процесс может спровоцировать вещество, которое выделяется при разрушении твердых клеток крови. Оно вызывает повышенную свертываемость сосудистой жидкости, от которой зависит склонность к тромбообразованию. Такие нарушения могут привести к летальному исходу.

Самые отчетливые симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии можно получить при лабораторном диагностировании. Исследования покажут уровень гемоглобина в крови, состояние клеток, наличие тромбопении и лейкопении, уровень железа и других микроэлементов и т. д. Для полного и точного диагностирования гемоглобинурии нужно много времени, так как это заболевание может тщательно скрываться под видом других патологий.

Поэтому самым рациональным способом своевременного выявления болезни Маркьяфавы-Микели, станет регулярное профилактическое обследование.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Период выявления пароксизмальной ночной гемоглобинурии определяет необходимые лечебные методы и устанавливает прогноз исхода патологии, который в большинстве случаев неблагоприятный. Это происходит из-за отсутствия конкретной причины развития и невозможности ее устранения. Поэтому определенной методики лечения ПНГ нет.

Все терапевтические меры направлены на устранение симптоматических проявлений. Единственным действенным способом полного избавления от мутированных клеток является пересадка красного костного мозга (место, где формируются кровяные клетки).

При развитии гемолитического криза, острой формы гемолиза, больному назначается многократное переливание эритроцитной массы. Таких переливаний может быть 5 и более. Количество процедур и их частота определяется повторными анализами и проводится при очередном размножении дефектных эритроцитов.

В редких случаях проводится удаление селезенки. Признаки, ведущие к спленэктомии, заключаются в резком увеличении органа и проявлением развития инфарктного состояния.

Остальные терапевтические меры заключаются в приеме разно групповых препаратов, которые облегчают течение патологии. Основными лекарствами являются препараты групп стероидных гормонов, цитостатиков, а также препараты железа и фолиевой кислоты.

Неробол

Самым частым в назначении медиков для борьбы с симптоматическим проявлением пароксизмальной ночной гемоглобинурии является препарат Неробол. Это гормональный препарат группы анаболических стероидов. Действие препарата направлено:

• на стимулирование синтеза белка в организме больного, которого не хватает в дефектной мембране эритроцитов;
• оказывает благоприятное воздействие на азотистый обмен;
• задерживает вывод калия, серы и фосфора, которые необходимы для нормального синтеза белка;
• провоцирует усиленную фиксацию кальция в костях.

После приема этого лекарственного средства больной ощущает повышение аппетита, интенсивное нарастание мышечной массы, ускорение кальцинации костей, а также гораздо лучшее общее состояние организма.

Применение препарата начинается с 10 г, постепенно увеличивая до 30 г по 1–2 приема в сутки. Для детей доза препарата составляет 1 таблетку через день, при тяжелой форме ежедневно. Курс терапии Нероболом составляет от 2 до 3 месяцев.

После окончания применения препарата у многих больных наблюдается усиление гемолиза.

Употребление Неробола может осуществляться строго по назначению лечащего врача.

Гепарин

Гепарин является прямым антикоагулянтом – средством для торможения свертываемости крови. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии его назначают с целью предотвращения тромбообразований, которые усложняют течение болезни.

Дозировка и частота приема полностью индивидуализирована, в зависимости от сложности течения патологии и опасности возникновения тромбов в сосудах.

По окончании курса Гепарином, врач назначает антикоагулянты непрямого действия для поддержания нормального уровня свертываемости.

Экулизумаб – это препарат, который состоит из гуманизированных моноканальных антител. Принцип действия препарата заключается в остановке внутрисосудистого гемолиза и непосредственному противостоянию комплименту крови. Вследствие чего, останавливается естественное разрушение дефектных эритроцитов иммунной системой организма.

Этот препарат является самым дорогим в мире лекарством. Его механизм действия и развитие возможных последствий применения изучены недостаточно.

Препараты железа и фолиевой кислоты

При нарушениях в работе красного костного мозга возникает дефицит железа и фолиевой кислоты, которые необходимы для нормального кроветворения. В лечебную терапию ПНГ входит прием препаратов этих микроэлементов, для возмещения патологических потерь.

Дозировка и метод приема препарата определяется лечащим врачом. Чаще всего назначаются Сорбифер, Тардиферрон, Ферретаб, Фенюльс и т. п. В состав этих препаратов входит комплекс микроэлементов, необходимых для нормального творения твердых частиц крови в красном костном мозге.

Поддержка печени

Усиленная терапия в борьбе с пароксизмальной ночной гемоглобинурией сильно влияет на печень. В случае отсутствия поддерживающей терапии для печени, она может просто отказать. Поэтому важно принимать препараты гепатопротекторного действия. Это могут быть такие препараты:

• Максар;
• Гептрал;
• Карсил.

К тому же существует целый ряд продуктов, которые способствуют восстановлению клеток печени. К ним относится тыква, курага, ламинария, оливковое масло, молочные продукты и многое другое. Главное, в моменты слабости печени не усугублять ее вредной пищей.

После выявления заболевания медики дают неточные прогнозы. Статистика гласит, что после установления диагноза, больной может прожить на поддерживающей терапии около 5 лет.

В связи с неизвестным происхождением заболевания и неточности в причинах ее развития, пароксизмальную ночную гемоглобинурию невозможно профилактировать.

Выводы

Болезнь Маркьяфавы-Микели или пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это тяжелое заболевание, которое даже при интенсивной терапии приводит к летальному исходу. Единственным возможным оздоровлением считается трансплантация красного костного мозга, в котором формируются клетки крови. К тому же патология влечет за собой развитие сопутствующих болезней, которые не менее опасны для состояния больного.

Поэтому медики единогласно заявляют, что лучший метод профилактировать любую патологию – это регулярное прохождение полного медицинского осмотра. Возможно, если заболевание будет только на стадии формирования его можно безвозвратно удалить. При таких серьезных болезнях, главным вопросом является время. Следует беречь себя и свой организм.

Данная патология системы кроветворения, известная как анемия Маркиафавы-Микели, связана с нарушением строения мембран эритроцитов, что ведет к их преждевременной гибели. В результате нарушения баланса молодых и зрелых клеток может развиваться анемия, которая сказывается на работоспособности всех жизненно важных систем. Преждевременный гемолиз является генетической патологией, но не наследуется, поэтому важно знать, как с этим заболеванием бороться. Как проявляет себя пароксизмальная ночная гемоглобинурия и как лечится?

Гемоглобинурия связана с появлением мутации гена PIG-A, который расположен в Х-хромосоме. Почему это происходит – никто не знает.

Процесс мутации происходит на таком микроуровне, что даже современные технологии не могут определить причину возникновения патологии.

Синтез всех клеток кровеносной системы происходит в костном мозге. При наличии мутагенной эритроцитарной единицы все производимые клетки будут наследовать данный дефект. Причина этому — постоянное деление изначально «неправильной» клетки.

Особенность болезни в том, что мембранная оболочка эритроцитов не содержит специальных белковых молекул, которые защищают клетку от преждевременного гемолиза, вызванного постоянным и беспрерывным процессом комплементации. Это в свою очередь провоцирует разрушение эритроцитов и высвобождение свободного гемоглобина в кровь, что имеет свои негативные последствия.

Мутация гена приводит к тому, что эритроциты погибают до того момента, как выполнили свою основную функцию. Их гемолиз не связан с влиянием внешних факторов, образа жизни человека, привычек и наследственности.

Несмотря на то, что заболевание невозможно полностью вылечить, существует коррекционная терапия, с помощью которой можно вести привычный образ жизни.

Распространенность

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия обычно дает о себе знать в возрасте 35-45 лет. Проявления в детском и подростковом возрасте считаются большой редкостью и диагностируются с периодичностью один случай в 10-15 лет.

Болезнь встречается крайне редко и не зависит от пола, расы и региона проживания. Ежегодно фиксируется всего 1-2 случая на миллион человек.

Задайте свой вопрос врачу клинической лабораторной диагностики

Анна Поняева. Закончила нижегородскую медицинскую академию (2007-2014) и Ординатуру по клинико-лабораторной диагностике (2014-2016).

Причины

Достоверно определить, что именно спровоцировало развитие генетического заболевания невозможно, поскольку данный процесс неподконтролен медицине. Однако научно установлено, что при диагностировании апластической анемии риски развития гемоглобинурии увеличиваются в десятки раз.

Также наблюдается зависимость апластической анемии у родителей и плода и проявления ночной гемоглобинурии в дальнейшем у ребенка.

Группы риска и предрасполагающие факторы, увы, невозможно установить, поскольку болезнь проявлялся у разных категорий населения, ведущих отличный друг от друга образ жизни.

Классификация

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия имеет несколько форм проявления:

Субклиническая – характеризуется отсутствием острой симптоматики, а также возможностью самостоятельно исчезать. Определяется наличием незначительного количества дефективных эритроцитов, что показывает клинический анализ крови. Внешне может сопровождаться постоянной слабостью, одышкой, головокружением и беспричинными болями в животе, которые проходят самостоятельно.

Классическая – имеет более выраженную клиническую картину, так как мутация затрагивает не только эритроциты, но и другие фракции крови, что отягощает состояние здоровья пациента.

Исследования показывают, что механизм гемопоэза (синтеза новых клеток костными структурами) не нарушен, в то время как количественный и качественный состав крови имеет значимые отклонения.

Взаимосвязанная с нарушениями гемопоэза – характеризуется наличием острого течения и стремительного ухудшения общего самочувствия пациента. Причиной являются недостаточность в системе кроветворения, которая развивается из-за перенесенных и осложненных заболеваний с использованием сильнодействующих медикаментов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, известная также как болезнь Штрюбинга-Маркиафавы, болезнь Маркиафавы-Микели, – редкое заболевание, прогрессирующая патология крови, угрожающая жизни пациента. Является одной из разновидностей приобретенных гемолитических анемий, обусловленных нарушениями строения мембран эритроцитов. Дефектные клетки подвержены преждевременному распаду (гемолизу), протекающему внутри сосудов. Болезнь имеет генетическую природу, но не считается наследуемой.

Частота встречаемости – 2 случая на 1 миллион человек. Заболеваемость 1,3 случая на миллион человек в течение года. Преимущественно проявляется у лиц в возрасте 25-45 лет, зависимость заболеваемости от пола и расы не выявлена. Известны единичные случаи заболевания у детей и подростков.

Важно: средний возраст выявления болезни — 35 лет.

Причины заболевания

Причины и факторы риска развития заболевания неизвестны. Установлено, что патология обусловлена мутацией гена PIG-A, расположенного в коротком плече Х-хромосомы. Мутагенный фактор на данный момент не установлен. В 30% случаев заболеваемости ночной пароксизмальной гемоглобинурией прослеживается связь с другим заболеванием крови – апластической анемией.

Образование, развитие и созревание клеток крови (гемопоэз) протекает в красном костном мозге. Все специализированные клетки крови образуются из так называемых стволовых, неспециализированных, клеток, сохранивших способность к делению. Образовавшиеся в результате последовательных делений и преобразований зрелые клетки крови выходят в кровеносное русло.

К развитию ПНГ приводит мутация гена PIG-A даже в одной-единственной клетке. Поражение гена меняет и активность клеток в процессах поддержания объема костного мозга, мутантные клетки размножаются активнее нормальных. В кроветворной ткани довольно быстро образуется популяция клеток, продуцирующих дефектные форменные элементы крови. При этом мутантный клон не относится к злокачественным образованиям и может самопроизвольно исчезнуть. Наиболее активное замещение нормальных клеток костного мозга мутантными происходит в процессах восстановления ткани костного мозга после значительных поражений, вызванных, в частности, апластической анемией.

Повреждение гена PIG-A приводит к нарушениям синтеза сигнальных белков, которые защищают клетки организма от воздействия системы комплемента. Система комплемента – специфические белки плазмы крови, которые обеспечивают общую иммунную защиту. Эти белки связываются с поврежденными эритроцитами и расплавляют их, а высвободившийся гемоглобин смешивается с плазмой крови.

Классификация

На основании имеющихся данных о причинах и особенностях патологических изменений различают несколько форм пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

1. Субклиническую.
2. Классическую.
3. Связанную с нарушениями гемопоэза.

Субклинической форме заболевания часто предшествует апластическая анемия. Клинических проявлений патологии нет, однако присутствие небольшого количества дефектных клеток крови обнаруживается только при лабораторных исследованиях.

На заметку. Существует мнение, что ПНГ представляет собой более сложное заболевание, первой стадией которого является апластическая анемия.

Классическая форма протекает с проявлениями типичных симптомов, в крови больного присутствуют популяции дефектных эритроцитов, тромбоцитов и некоторых видов лейкоцитов. Лабораторные методы исследования подтверждают внутрисосудистое разрушение патологически измененных клеток, нарушения гемопоэза не выявляются.

После перенесенных заболеваний, приводящих к недостаточности кроветворения развивается третья форма патологии. Выраженная клиническая картина и внутрисосудистый лизис эритроцитов развиваются на фоне поражений костного мозга.

Существует и альтернативная классификация, согласно которой выделяют:

1. Собственно ПНГ, идиопатическую.
2. Развивающуюся как сопутствующий синдром при других патологиях.
3. Развивающуюся как следствие гипоплазии костного мозга.

Степень тяжести течения заболевания в разных случаях не всегда взаимосвязана с количеством дефектных эритроцитов. Описаны как случаи субклинического течения при содержании видоизмененных клеток, приближающемся к 90%, так и крайне тяжелые, при замещении 10% нормальной популяции.

Развитие заболевания

На данный момент известно, что в крови больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в крови могут присутствовать три типа эритроцитов с разной чувствительностью к разрушению системой комплемента. Помимо нормальных клеток в кровеносном русле циркулируют эритроциты, чувствительность которых в разы превышают нормальную. В крови пациентов с диагностированной болезнью Маркиафавы-Микели обнаруживались клетки, чувствительность которых к комплементу выше нормы в 3-5 и 15-25 раз.

Патологические изменения затрагивают и другие форменные элементы крови, а именно тромбоциты и гранулоциты. В разгаре болезни у пациентов выявляется панцитопения – недостаточное содержание клеток крови разных типов.

Степень тяжести проявления заболевания зависит от соотношения между популяциями здоровых и дефектных клеток крови. Максимальное содержание эритроцитов, сверхчувствительных к комплемент-зависимому гемолизу достигается в течение 2-3 лет с момента мутации. В это время проявляются первые типичные симптомы заболевания.

Патология обычно развивается постепенно, острое кризовое начало наблюдается редко. Обострения проявляются на фоне менструации, сильных стрессов, острых вирусных заболеваний, хирургического вмешательства, лечения некоторыми препаратами (в частности, железосодержащими). Иногда заболевание обостряется при употреблении некоторых продуктов или без очевидных причин.

Есть данные о проявлениях болезни Маркиафавы-Микели вследствие облучения.

Растворение клеток крови в той или иной степени у больных с установленной пароксизмальной ночной гемоглобинурией происходит постоянно. Периоды умеренного течения перемежаются гемолитическими кризами, массовым разрушением эритроцитов, которое приводит к резкому ухудшению состояния пациента.

Вне криза больных беспокоят проявления умеренной общей гипоксии, такие как одышка, приступы аритмии, общая слабость, ухудшается переносимость физических нагрузок. Во время криза проявляются боли в животе, локализованные преимущественно в области пупка, в пояснице. Моча окрашивается в черный цвет, самая темная порция — утренняя. Причины этого явления пока не установлены окончательно. При ПНГ развивается незначительная пастозность лица, заметна желтушность кожи и склер.

На заметку! Типичный симптом заболевания — окрашивание мочи. Примерно в половине известных случаев заболевания не проявляется.

В периодах между кризами у больных могут наблюдаться:

• анемия;
• склонность к тромбозам;
• увеличение печени;
• проявления миокардиодистрофии;
• склонность к воспалениям инфекционного происхождения.

При разрушении клеток крови высвобождаются вещества, повышающие свертываемость, что и вызывает тромбозы. Возможно образование тромбов в сосудах печени, почек, поражениям подвержены также коронарные и церебральные сосуды, что может привести к летальному исходу. Тромбозы, локализованные в сосудах печени, приводят к увеличению размеров органа. Нарушения внутрипеченочного кровотока влекут за собой дистрофические изменения тканей. При закупорке системы портальной вены или вен селезенки развивается спленомегалия. Нарушения обмена азота сопровождаются нарушениями функций гладкой мускулатуры, некоторые больные жалуются на затруднения глотания, спазмы пищевода, у мужчин возможна эректильная дисфункция.

Важно! Тромботические осложнения при ПНГ преимущественно поражают вены, артериальные тромбозы развиваются редко.

Видео — Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Механизмы развития осложнений ПНГ

Гемолитический криз проявляется следующими симптомами:

• острая боль в животе, вызванная множественным тромбозом мелких мезентериальных вен;
• усиление желтушности;
• боли в области поясницы;
• понижение артериального давления;
• повышенная температура тела;
• окрашивание мочи в черный или темно-коричневый цвет.

В редких случаях развивается «гемолитическая почка», специфическая преходящая форма почечной недостаточности, сопровождающаяся острой анурией. Вследствие нарушения выделительной функции в крови накапливаются азотсодержащие органические соединения, являющиеся конечными продуктами распада белка, развивается азотемия. После выхода больного из криза содержание форменных элементов в крови постепенно восстанавливается, желтушность и проявления анемии частично угасают.

Наиболее распространенный вариант течения заболевания – кризовое, перемежающееся периодами стабильного удовлетворительного состояния. У некоторых больных периоды между кризами очень короткие, недостаточные для восстановления состава крови. У таких пациентов развивается устойчивая анемия. Встречается и вариант течения с острым началом и частыми кризами. Со временем кризы становятся реже. В особо тяжелых случаях возможен летальный исход, к которому приводят острая почечная недостаточность или тромбоз сосудов, питающих сердце или мозг.

Важно! Суточных закономерностей в развитии гемолитических кризов не выявлено.

В редких случаях болезнь может иметь и длительное спокойное течение, описаны единичные случаи выздоровления.

Диагностика

На ранних стадиях болезни диагностика затруднена в силу проявления разрозненных неспецифических симптомов. Для постановки диагноза иногда требуется несколько месяцев наблюдений. Классический симптом – специфическое окрашивание мочи – проявляется во время кризов и не у всех пациентов. Основаниями для подозрения на болезнь Маркиафавы-Микели являются:

• дефицит железа неизвестной этиологии;
• тромбозы, головные боли, приступы боли в пояснице и животе без видимых причин;
• гемолитическая анемия невыясненного происхождения;
• расплавление клеток крови, сопровождающееся панцитопенией;
• гемолитические осложнения связанные с переливанием свежей донорской крови.

В процессе диагностики важно установить факт хронического внутрисосудистого распада эритроцитов и выявить специфические серологические признаки ПНГ.

В комплексе исследований при подозрении на ночную пароксизмальную гемоглобинурию кроме общих анализов мочи и крови проводятся:

• определение содержания гемоглобина и гаптоглобина в крови;
• иммунофенотипирование методом проточной цитометрии для выявления популяций дефектных клеток;
• серологические пробы, в частности, проба Кумбса.

Необходима дифференциальная диагностика с гемоглобинурией и анемией иной этиологии, в частности, следует исключить аутоиммунную гемолитическую анемию. Общими симптомами являются анемия, желтушность, повышение содержания билирубина в крови. Увеличение печени или\и селезенки наблюдаются не у всех пациентов

Признаки	Аутоиммунная гемолитическая анемия	ПНГ
Проба Кумбса	+	-
Повышенное содержание свободного гемоглобина в плазме крови	-	+
Тест Хартмана (сахарозный)	-	+
Тест Хема (кислотный)	-	+
Гемосидерин в моче	-	+
Тромбозы	±	+
Гепатомегалия	±	±
Спленомегалия	±	±

Результаты теста Хартмана и Хема специфичны для ПНГ и являются важнейшими диагностическими признаками.

Лечение

Купирование гемолитического криза производится путем повторных переливаний эритроцитной массы, размороженной или предварительно многократно отмытой. Считается, что для достижения стойкого результата нужно не менее 5 переливаний, однако количество переливаний может отличаться от среднего и определяется степенью тяжести состояния пациента.

Внимание! Кровь без предварительной подготовки переливать таким пациентам нельзя. Переливание донорской крови усугубляет течение криза.

Для симптоматического устранения гемолиза пациентам может быть назначен неробол, но после отмены препарата возможны рецидивы.

Дополнительно назначаются препараты фолиевой кислоты, железа, гепатопротекторы. При развитии тромбозов применяют антикоагулянты прямого действия и гепарин.

В крайне редких случаях пациенту показана спленэктомия – удаление селезенки.

Все указанные меры относятся к поддерживающим, они облегчают состояние пациента, но не устраняют популяцию мутантных клеток.

0

НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) (болезнь Маркиафавы-Микели) - редко встречающееся приобретенное заболевание, характеризующееся хронической гемолитической анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями тромбоза и цитопенией периферической крови и аплазией костного мозга.

ПНГ - клональное заболевание костного мозга, возникающее в результате мутации стволовой клетки крови.
Следствие мутации - появление клона аномальных гемопоэтических клеток с дефектом цитоплазматической мембраны, делающим их повышенно чувствительными к комплементу в кислой среде.

Эпидемиология.
За 1 год выявляется 2 новых случая ПНГ на 1 млн человек.
Несколько чаще болеют лица 20-40 лет, вне зависимости от пола.
Этиология ПНГ изучена недостаточно.
Доказанная клональность заболевания позволяет говорить о роли этиологических факторов, способных вызвать мутацию стволовой клетки крови.

Патогенез.
Вследствие мутации стволовой клетки крови в костном мозге развивается патологический клон клеток, дающий начало аномальным эритроцитам, гранулоцитам и тромбоцитам.
На генетическом уровне причина развития ПНГ заключается в точечной мутации гена PIG-A (от англ. phosphatidilinositol glycan complementation class A), связанного с активной Х-хромосомой.
Эта мутация приводит к нарушению синтеза гликозилфосфатидилинозитолового якоря (ГФИ-якорь), отвечающего за прикрепление к клеточной мембране ряда мембранных протеинов.
Потомки мутировавшей стволовой клетки приобретают особую чувствительность к комплементу из-за перестройки структуры их цитоплазматической мембраны.
Являясь клональным заболеванием, ПНГ может трансформироваться в ОНеЛЛ (наиболее часто в острый эритробластный лейкоз) и МДС.

Клиническая картина.
В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии: слабость, повышенная утомляемость, одышка, сердцебиение, головокружение.
Гемолитические кризы могут провоцироваться инфекцией, тяжелой физической нагрузкой, хирургическими вмешательствами, менструацией, приемом лекарств.

При классической форме заболевания гемолитический криз обычно развивается в ночные часы, когда имеется некоторый сдвиг рН крови в кислую сторону.
В этом случае после пробуждения появляется моча черного цвета. Гемоглобинурия рассматривается обычно как характерный признак, тем не менее, она не является обязательной.
Более постоянный симптом - гемосидеринурия.
Гемолиз может сопровождаться болями в поясничной, надчревной областях, в костях и мышцах, тошнотой и рвотой, лихорадкой.

При осмотре: бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и спленомегалия.
Гемолитические кризы сменяются относительно спокойным состоянием, при котором степень гемолиза и выраженность клинических проявлений уменьшаются.
Больные склонны к тромбозам, приводящим к смерти (тромбозы сосудов головного мозга, венечных сосудов сердца, крупных сосудов брюшной полости и печени).

Окклюзия клубочков почек является причиной ОПН.
Избыточное накопление железа в почках (гемосидероз) может служить причиной ХПН.

Диагностика.
Первичное представление о ПНГ складывается при выявлении клинических и лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза: нормохромная анемия; увеличение количества ретикулоцитов; появление черной мочи (гемоглобинурия); обнаружение гемосидерина в моче; боли в поясничной и надчревной области.

Подозрение на ПНГ усиливается при сочетании всех вышеперечисленных признаков с изменениями гемограммы: выявляются нормохромная анемия, лейкопения и тромбоцитопения.
По мере развития болезни анемия приобретает характер гипохромной вследствие значительных потерь железа с мочой.
Выявление повторных тромбозов также помогает в постановке диагноза. Отсутствие признаков внутрисосудистого гемолиза (например, в межкризовом периоде) затрудняет диагностику ПНГ.
В такой ситуации заподозрить существование заболевания возможно только при тщательном анализе анамнестических данных.

Для подтверждения или исключения ПНГ необходимо выполнить пробу Хема и (или) сахарозную пробу.
Указанные тесты позволяют выявить повышенную чувствительность эритроцитов к комплементу в кислой среде даже в период отсутствия клинических проявлений внутрисосудистого гемолиза.
Положительный результат, полученный при выполнении любого из указанных тестов, является необходимым и достаточным условием для констатации ПНГ.
Отрицательные результаты обоих тестов исключают диагноз ПНГ.
Относительно недавно для верификации диагноза ПНГ стали применять метод проточной цитофлюориметрии, основанный на определении сниженной экспрессии CD-55 и CD-59 на эритроцитах и лейкоцитах, CD-14 на моноцитах, CD-16 на гранулоцитах и CD-58 на лимфоцитах.
По некоторым данным этот метод по своей надежности не уступает рассмотренным выше пробам.

Патоморфология костного мозга: умеренная гиперплазия эритроидного ростка кроветворения.
Количество гранулоцитарных предшественников и мегалоцитов снижено.
В ряде случаев могут выявляться поля выраженной гипоплазии, представленные отечной стромой и жировыми клетками.

Дифференциальная диагностика.
При выявлении признаков внутрисосудистого гемолиза диагностика несложна, поскольку круг болезней с внутрисосудистым гемолизом ограничен.
Трудности в этой группе могут встретиться только при разграничении ПНГ и АИГА с тепловыми гемолизинами.
Оба заболевания очень схожи по клинической картине, но при ПНГ часто снижено количество лейкоцитов и (или) тромбоцитов.
Окончательно разрешают сомнения иммунологические методы обнаружения AT класса гемолизинов в сыворотке крови больного и (или) фиксированных на поверхности эритроцитов антиэритроцитарных AT.
Во всех случаях выявления внутрисосудистого гемолиза представляется целесообразным включать в число первоочередных тестов сахарозную пробу и (или) пробу Хема.

При выявлении цитопении и отсутствии клинико-лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза возникает необходимость в дифференциальной диагностике с заболеваниями, сопровождающимися панцитопенией в периферической крови, а именно апластической анемией и миелодиспластическим синдромом.
Выполнение цитологического исследования костного мозга позволит незначительно сузить круг дифференциально-диагностического поиска.

Лечение.
Патогенетическим методом лечения ПНГ является трансплантация костного мозга от гистосовместимого донора.
Если подобрать донора для миелотрансплантации невозможно, то проводится симптоматическая терапия, направленная на купирование возникающих осложнений, и заместительная терапия отмытыми эритроцитами или размороженными отмытыми эритроцитами.

Использование преднизолона или других ГКС и (или) иммунодепрессантов не дает эффекта в связи с отсутствием точки приложения для действия данных препаратов.

Прогноз.
Продолжительность жизни больных составляет в среднем 4 года.
Описаны случаи длительных спонтанных ремиссий.

Профилактика.
Эффективной профилактики ПНГ не существует.
Для профилактики и лечения тромбозов назначается гепарин.
Применяют также реополиглюкин для улучшения реологии.