Теории канцерогенеза.

Кафедра онкологии и лучевой терапии

Заведующий кафедрой: д.м.н , профессор Вельшер Леонид Зиновьевич

Преподаватель: к.м.н , доцент Генс Гелена Петровна

Реферат на тему:

Канцерогенез.

Выполнила: студентка 5 курса,

лечебного факультета (дн.отд.),

Меньщикова Е.В.

Москва 2013

Согласно теории Вирхова, патология клетки лежит в основе любой болезни. Канцерогенез - последовательный, многоступенчатый процесс накопления клеткой изменений ключевых функций и характеристик, приводящих к ее озлокачествлению. Клеточные изменения включают нарушения регуляции процессов пролиферации, дифференцировки, апоптоза и морфогенетических реакций. В результате клетка приобретает новые качества: иммортализацию ("бессмертие", т.е. способность к неограниченному делению), отсутствие контактного ингибирования и способность к инвазивному росту. Кроме того, опухолевые клетки получают способность избегать действия факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета организма хозяина. В настоящее время ведущая роль в индукции и промоции канцерогенеза принадлежит генетическим нарушениям. Около 1% генов человека ассоциированы с канцерогенезом.

4 стадии канцерогенеза:

1. Стадия инициации (изменение клеточных онкогенов, выключение генов-супрессоров)

· Фаза метаболической активации(превращение проканцерогенов в канцерогены)

· Фаза взаимодействия с ДНК (прямой и непрямой генотоксический эффект)

· Фаза фиксации индуцированных изменений (повреждения ДНК должны проявиться в потомстве клеток-мишеней, способных давать пролиферативный пул.)

2. Стадия промоции

I(ранняя) фаза- перестройка фенотипа, происходящая вследствие эпигенетических изменений (т.е. генной экспрессии), индуцированных опухолевым промотором.

Изменение генной экспрессии, что дает возможность клетке функционировать в условиях пониженного синтеза генных продуктов.

II (поздняя) фаза - представляет собой качественно-количественные изменения, охватывающие период функционирования клетки в условиях переключения генной активности, завершающийся образованием неопластически трансформированных клеток (неопластическая трансформация - проявление признаков, характеризующих возможность клеток к неограниченной пролиферации и дальнейшей профессии, т.е. накоплению злокачественного потенциала

3. Стадия прогрессии: разработана L.Foulds в 1969 г. Происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных стадий в сторону повышения ее злокачественности. В ходе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция, появляются новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций. Опухоль постоянно изменяется: происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, которая проявляеются инвазивным ростом и развитием метастазов.
Стадияинвазивной опухоли характеризуется возникновением инфильтрирующего роста. В опухоли появляются развитая сосудистая сеть и строма, выраженная в различной степени. Границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют из-за прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками.
Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и других и, наоборот, усиление экспрессии прочих, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса - ламинину, фибронектину, коллагенам.
Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.

4. Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим и кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что стало основой выделения видов метастазирования. Процесс метастазирования объясняется теорией метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы.
В процессе метастазирования опухолевая клетка должна обладать качествами:

· проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов);

· отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших их групп;

· сохранять жизнеспособность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты;

· мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определенных органах;

· инвазировать микрососуды и расти на новом месте в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа:

1. формирование метастатического опухолевого субклона;

2. инвазия в просвет сосуда;

3. циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);

4. оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.

В настоящее время существует несколько концепций онкогенеза, каждая из которых преимущественно влияет на 1 и(или) 2 этап канцерогенеза

Мутационная теория канцерогенеза
Нормальная клетка превращается в опухолевую в результатеструктурных изменений в генетическом материале, т.е. мутаций. Стало аксиомой представление о многоэтапности процесса канцерогенеза, решающей предпосылкой которого является нерегулируемая экспрессия трансформирующего гена – онкогена, предсуществующего в геноме.

Превращение протоонкогена в активно действующий онкоген обеспечивается следующими механизмами.
1. Присоединение к протоонокгену промотора – участка ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициирующая транскрипцию гена, в том числе и онкогена, располагающегося непосредственно за ним. Такого рода участки (промоторы) содержатся в больших терминальных повторах (LTR) ДНК-копий РНК-содержащих вирусов. Роль промотора могут выполнять и транспозирующие элементы генома – мобильные генетические элементы, способные перемещаться по геному и встраиваться в различные его участки

2. Вставка в геном клетки энхансера (enchancer – усилитель) – участка ДНК, способного активизировать работу структурного гена, находящегося не только в непосредственной близости от него, но и на расстоянии многих тысяч пар нуклеотидов или даже встроенного в хромосому после него. Свойствами усилителя обладают подвижные гены, LTR ДНК-копий.

3. Хромосомные абберации с явлениями транслокации, роль которых в механизмах опухолевой трансформации клетки можно проиллюстрировать следующим примером.
При лимфоме Беркитта конец q-плеча хромосомы 8, отделившись от нее, переходит к хромосоме 14: гомологичный фрагмент последней перемещается к хромосоме 8; а неактивный гентуc (протоонкоген), находившийся в том ее сегменте, который попадает на хромосому 14, встраивается вслед за активными генами, кодирующими тяжелые цепи молекул иммуноглобулинов, и активизируется. Явления реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами имеют место в 95 % случаев миелоцитарного лейкоза. Хромосома 22 с укороченным в результате такой транслокации одним плечом получила название Филадельфийской.

4.Точечные мутации протоонкогена, к примеру, C-H-raS, согласно имеющимся сведениям, отличается от нормального гена (C-H-raS) всего одной аминокислотой, но, тем не менее обусловливает снижение гуанозинтрифосфатазной активности в клетке, что может вызвать рак мочевого пузыря у человека.

5. Амплификация (умножение) протоонкогенов, обладающих в норме
небольшой следовой активностью, обусловливает увеличение их общей активности до уровня, достаточного для инициации опухолевой трансформации. Известно, что в икринке шпорцевой лягушки около 5 млн копий генатуc. После оплодотворения и дальнейшего деления яйцеклетки число их прогрессирующе уменьшается. В каждой клетке будущего головастика в эмбриональный период развития содержится не более 20-50 копий myc-гена, обеспечивающих быстрое деление клеток и рост эмбриона. В клетках же взрослой лягушки выявляются лишь единичные гены туc, в то время как в раковых клетках той же лягушки число их вновь достигает 20-50.
6. Трансдукция неактивных клеточных генов (протоонкогенов) в геном ретровируса и последующее их возвращение в клетку: считается, что онкоген опухолеродного вируса клеточного происхождения; при инфицировании животных или человека таким вирусом «похищенный» им ген попадает в иной участок генома, что и обеспечивает активизацию некогда «молчавшего» гена.

Онкобелки могут:

· имитировать действие факторов роста пути (синдром «самозатягивающейся петли»)

· могут модифицировать рецепторы факторов роста

· действовать на ключевые внутриклеточные процессы

Тканевая теория канцерогенеза

Клетка становится автономной, т.к. нарушается тканевая система контроля пролиферации клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. Основным фактом, подтверждающим механизм, основанный на нарушении тканевого гомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке.Изучение перевивной ороговевающей карциномы крысы методом автографического анализа показало (Pierce, Wallace, 1971), что раковые клетки при делении могут давать нормальное потомство, то есть злокачественность генетически не закреплена и не наследуется дочерними клетками, как это предполагалось мутационной гипотезой и молекулярно-генетической теорией. Хорошо известны эксперименты по пересадке ядер опухолевых клеток в предварительно энуклеированные зародышевые клетки: в этом случае развивается здоровый мозаичный организм. Таким образом, вопреки представлению о якобы сохранении трансформированных онкогенов в нормализованных опухолевых клетках при дифференцировке, есть основание поставить под сомнение связь генетических нарушений с механизмом трансформации в качестве непосредственной причины.

Вирусная теория канцерогенеза

Чтобы стать злокачественной клетка должна приобрести по крайней мере 6 свойств как результат мутации генов, ответственных за деление клетки, апоптоз, репарацию ДНК, внутриклеточные контакты и т.д. В частности, на пути к приобретению злокачественности клетка, как правило:

1) самодостаточна в плане сигналов пролиферации (что может быть достигнуто активацией некоторых онкогенов, например, Н-Ras);

2) нечувствительна к сигналам, подавляющим ее рост (что происходит при инактивации гена опухолевого супрессора Rb);

3) способна ослабить или избежать апоптоза (что происходит в результате активации генов, кодирующих факторы роста);

4) формирование опухоли сопровождается усиленным ангиогенезом (что может быть обеспечено активацией гена VEGF, кодирующего ростовые факторы эндотелия сосудов;

5) генетически нестабильна;

6) не подвергается клеточной дифференцировке;

7) не подвергается старению;

8) характеризуется изменением морфологии и локомоции, что сопровождается приобретением свойств к инвазии и метастазированию.

Поскольку мутации генов являются событиями случайными и достаточно редкими, их накопление для инициации клеточной трансформации может длиться десятилетиями. Трансформация клетки может произойти гораздо быстрее в случае высокой мутагенной нагрузки и/или дефектности (слабости) механизмов защиты генома (генов p53, Rb, ДНК репарации и некоторых других). В случае же инфицирования клетки онкогенными вирусами, кодируемые вирусным геномом белки, обладающие трансформирующим потенциалом, нарушают номальные клеточные сигнальные связи, обеспечивая условия для активной клеточной пролиферации.

Хорошо известно, что возникновение примерно 15-20% новообразований человека имеют вирусное происхождение. Среди наиболее часто встречающихся таких вирусом индуцированных опухолей можно назвать рак печени, рак шейки матки, рак носоглотки, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина и многие другие. В настоящее время экспертами Международного Агентства по Изучению Рака (МАИР) следующие вирусы рассматриваются в качестве онкогенных для человека:

Вирусы гепатита В и С (Hepatitis B virus и Hepatitis C virus, HBV/ HCV) , вызывающие рак печени; В результате генетических перестроек происходит делеция гена X и некоторой части генов PreS2 , при этом клетки печени становятся HBsAg-негативными и окончательно уходят из-под иммунологического контроля. Далее происходит селекция клеток, в которых интегрирована ДНК HBV и которые содержат
3 основных транс-активатора, а именно: HBx, LHBs и/или MHBs(t). Транс-активаторы активируют клеточные гены, ответственные за пролиферацию клеток, синтез цитокинов (IL-6) и т.д. Цитокины, секретируемые клетками, содержащими транс-активаторы, создают микроокружение из прилегающих фибробластов, эндотелиальных клеток и др., в свою очередь, выделяющих другие ростовые факторы, стимулирупующие по паракринному типу пролиферацию гепатоцитов. Усиленная пролиферация гепатоцитов может привести к генетическим поломкам, которые будут способствовать селекции клеток с ускоренной пролиферацией и приобретению ими признаков злокачественной трансформации. В опухолевых клетках печени часто имеет место инактивация опухолевых супрессоров р53, Rb, BRCA2 и Е-кадхерина. Отмечена также активация теломеразы в печеночных клетках на стадии их превращения в злокачественные и нарушение функционирования ряда важных сигнальных систем.

Определенные типы (16 и 18) папаломавирусов человека (Human papillomavirus, HPV) - являющихся этиологическим агентом рака шейки матки и некоторых опухолей ано-генитальной сферы; Установлено, что трансформирующими генами являются в основном гены Е6 и Е7 , в меньшей степени Е5 . Механизм функционирования генов Е6 и Е7 сводится к взаимодействию продуктов этих генов с продуктами 2-х генов супрессоров р53 и Rb и последующей инактивации последних, что приводит к неконтролируемому росту инфицированных клеток.Проведенные исследования показали, что каждый из выше упомянутых 3-х генов латентной HPV инфекции, обладающий трансформирующими потенциями, вносит свой вклад внарушение сигнальных путей клетки, увеличение ее пролиферативной активности и накопление дополнительных генетических изменений. Стоит отметить что созданы терапевтические и профилактические вакцины против ВПЧ. Которые стимулюруют иммунную систему против Е6 и/или Е7 ранних вирусных белков (опухолевых антигенов), препятствующих входу инфицированных клеток в апоптоз и фазу старения, а также генерируют вирус-нейтрализующие антитела, специфические для капсида HPV.

Вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus, EBV ), принимающий участие в возникновении целого ряда злокачественных новообразований;Механизм канцерогенеза сложен и мало изучен. В частности, белок LMP1, локализуясь в мембране, имитирует функцию конститутивно активированного рецептора СD40 и частично замещает эту функцию. Привлекая адаптерные молекулы TRAF через домены активации CTAR1 и CTAR2 активирует транскрипционные факторы AP-1 и NFkB и таким образом индуцирует экспрессию генов, регулируемую этими факторами (рецептор эпидермального фактора роста, EGFR, CD40, поверхностные активационные маркеры, молекулы адгезии и т.д.). Кроме того, LMP1 взаимодействует с Jak3-киназой и таким образом активирует STAT-сигнальные пути, стимулирующие размножение и передвижение клеток. LMP2A активирует киназу Akt/PBK, вызывая ряд эффектов, наиболее ярким из которых является подавление апоптоза. EBNA2 имитирует транскрипционную функцию процессированной формы Notch (трансмембранный белок, преобразующий контакты с окружающими клетками в генетические программы, регулирующие судьбу клетки), конститутивная активность которого ведет к развитию лимфоидных и эпителиальных опухолей. Основная функция EBNA1 состоит в обеспечении репликации и поддержания эписомального состояния генома ВЭБ.

Герпесвирус человека 8-го типа (Human herpesvirus type 8, HHV-8) , игращий важную роль в возникновении саркомы Капоши, первичной выпотной лимфомы, болезни Кастельмана и некоторых других патологических состояний;

Вирус Т-клеточного лейкоза человека (Human T-cell leukemia virus, HTLV-1) , являющийся этиологическим агентом Т-клеточного лейкоза взрослых, а также тропического спастического парапареза и ряда других неонкологических заболеваний.Механизм транс-актививации транскрипции ряда вирусных и клеточных генов (цитокинов, их рецепторов, циклинов и др), ассоциированных с клеточной пролиферацией и способствующих росту инфицированных HTLV-1 клеток. Белок Тах может и транс-репрессировать транскрипции определенных генов, действуя через транскрипционный ко-активатор р300. Тах также инактивирует чекпоинты (сверочные точки) клеточного цикла и ДНК-полимеразу (DNApol), снижая активность всех 3-х систем репарации ДНК и вызывая тем самым генетическую нестабильность, что в конечном итоге приводит к возникновению опухолевой клетки.

Вирус иммунодефицита человека (Human immunodeficiency virus, HIV) - не обладающего трансформирующими генами, но создающего необходимые условия (иммунодефицит) для возникновения рака.

Несмотря на различную организацию онкогенных вирусов человека, неодинаковый спектр их клеток-мишеней, они обладают рядом общих биологических свойств, а именно:

1) вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая пролиферацию и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток;

2) у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных;

3) после инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями;

4) у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой возможностью ее возникновения;

5) для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к селекции наиболее агрессивного опухолевого клона.

Теории канцерогенеза

Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки имеет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить канцерогенез и механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большая часть этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию канцерогенеза - теорию онкогенов. Онкогенная теория канцерогенеза позволила приблизиться к пониманию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой теорией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза.

Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 1970-х гг. Р. Хюбнером и Г. Тодаро (R. Huebner и G.Todaro), которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки присутствуют гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.

В течение десяти последних лет онкогенная теория канцерогенеза и рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципиальным постулатам:

онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Канцерогенез имеет и другую сторону проблемы, которая касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так называемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятствующих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать реверсию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Практически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах.

Канцерогенез имеет молекулярно-генетических изменения, которые составляют следующие три основных компонента: активирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также генетическая нестабильность.

В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающегося в потере контроля над размножением и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоптоза, то есть запрограммированной смерти клетки. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров раковая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации (бессмертности) и способности преодолевать так называемое репликативное старение. Мутационные нарушения в раковой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и стабильностью генома.

Какие стадии имеет канцерогенез?

Канцерогенез, то есть развитие рака проходит в несколько стадий.

Канцерогенез первой стадии - стадия трансформации (инициации) - процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Трансформация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). В течение I стадии канцерогенеза происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, вследствие чего она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). В течение стадии инициации канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками. Повреждения в клетке могут иметь генетический или эпигенетический характер. Под генетическими изменениями понимают любые модификации в последовательностях ДНК или числе хромосом. К ним относят повреждения или перестройку первичной структуры ДНК (например, генные мутации или хромосомные аберрации), или изменения в количестве копий генов либо целостности хромосом.

Канцерогенез второй стадии - стадия активации, или промоции, суть которой заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли. Эта фаза канцерогенеза в отличие от стадии инициации обратима, по крайней мере, на раннем этапе неопластического процесса. В течение промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате измененной генной экспрессии (эпигенетический механизм). Появление в организме раковой клетки не приводит с неизбежностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма. Для индукции опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промотора.

Промоторы оказывают многообразное влияние на клетки. Они влияют на состояние клеточных мембран, имеющих специфические рецепторы к промоторам, в частности активируют мембранную протеинкиназу, влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи.

Растущая опухоль не является застывшим, стационарным образованием с неизменными свойствами. В процессе роста ее свойства постоянно изменяются: какие-то признаки теряются, какие-то возникают. Эта эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия». Прогрессия - это третья стадия опухолевого роста. Наконец, четвертая стадия - исход опухолевого процесса.

Канцерогенез не только вызывает стойкие изменения генотипа клетки, но и оказывает многообразное влияние на тканевом, органном и организменном уровнях, создавая в ряде случаев условия, способствующие выживанию трансформированной клетки, а также последующему росту и прогрессии новообразований. По мнению некоторых ученых, эти условия возникают в результате глубоких нарушений функций нейроэндокринной и иммунной систем. Некоторые из таких сдвигов могут варьировать в зависимости от особенностей канцерогенных агентов, что может быть обусловлено, в частности, различиями в их фармакологических свойствах. Наиболее общими реакциями на канцерогенез, существенными для возникновения и развития опухоли, являются изменения в уровне и соотношении биогенных аминов в центральной нервной системе, в частности в гипоталамусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормонально-опосредованном усилении клеточной пролиферации, а также нарушения углеводного и жирового обмена, изменения функции различных звеньев иммунной системы.

В настоящее время установлено, что рак, или злокачественное новообразование - это болезнь генетического аппарата клетки, которая характеризуется длительными хроническими патологическими процессами, или, проще говоря, канцерогенез, которые развиваются в организме десятки лет. Устаревшие представления о скоротечности опухолевого процесса уступили место более современным теориям.

Процесс превращения нормальной клетки в опухолевую обусловлен накоплением мутаций, вызванных повреждениями в геноме. Возникновение этих повреждений происходит как в результате эндогенных причин, таких как ошибки репликации, химическая нестабильность оснований ДНК и их модификация под действием свободных радикалов, так и под влиянием внешних причинных факторов химической и физической природы.

Теории канцерогенеза

онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Какие стадии имеет канцерогенез?

Канцерогенез, то есть развитие рака проходит в несколько стадий.

Энциклопедичный YouTube

1 / 4

How Evolution works

The Cell Cycle (and cancer)

Why is it so hard to cure cancer? - Kyuson Yun

Баси и Здравословното (What the Health 2017)

Развитие мутационной теории рака

Основные вехи в развитии мутационной теории канцерогенеза:

1914 г. - немецкий биолог Теодор Бовери высказал предположение, что нарушения в хромосомах могут приводить к возникновению рака.
1927 г. - Герман Мёллер обнаружил, что ионизирующее излучение вызывает мутации .
1951 г. - Мюллер предложил теорию, согласно которой за злокачественную трансформацию клеток отвечают мутации.
1971 г. - Альфред Кнудсон объяснил различия в частоте встречаемости наследственной и ненаследственной форм рака сетчатки (ретинобластомы) тем, что для мутации в гене RB должны быть затронуты оба его аллеля , причем одна из мутаций должна быть наследуемой.
в начале 1980-х был показан перенос трансформированного фенотипа при помощи ДНК от злокачественных клеток (спонтанно и химически трансформированных) и опухолей в нормальные. Фактически появилось первое прямое доказательство того, что признаки трансформации закодированы в ДНК.
1986 г. - Роберт Уэйнберг впервые идентифицировал ген-онкосупрессор.
1990 г. - Берт Фогельштейн и Эрик Фэрон опубликовали карту последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки . Одним из достижений молекулярной медицины 90-х гг. явилось доказательство того факта, что рак является генетическим мультифакторным заболеванием.
2003 г. - Число идентифицированных генов, ассоциированных с раком, превысило 100 и продолжает быстро расти.

Протоонкогены и гены-супрессоры

Прямым доказательством мутационной природы рака можно считать открытие протоонкогенов и генов-супрессоров, изменение структуры и экспрессии которых за счёт различных мутационных событий, в том числе и точечных мутаций , приводит к злокачественной трансформации.

По современным представлениям, от трёх до шести дополнительных генетических повреждений (в зависимости от природы исходной или предрасполагающей мутации, которая может предопределить путь развития заболевания) требуются для того, чтобы завершить процесс начавшейся неоплазии (образования опухоли) . Данные эпидемиологических, клинических, экспериментальных (на культурах трансформированных клеток и на трансгенных животных) и молекулярно-генетических исследований хорошо согласуются с этими представлениями.

Мутаторный фенотип

Встречаемость рака у человека значительно выше теоретически ожидаемой, если исходить из предположения о независимом и случайном возникновении мутаций в опухолевой клетке. Для объяснения этого противоречия предложена модель, согласно которой ранним событием канцерогенеза является изменение нормальной клетки, ведущее к резкому повышению частоты мутаций - возникновению мутаторного фенотипа.

Формирование подобной конституции происходит при накоплении онкогенов, кодирующих белки, которые участвуют в процессах клеточного деления и в процессах ускорения клеточного деления и дифференцировки, в сочетании с инактивацией генов-супрессоров, ответственных за синтез белков, тормозящих клеточное деление и индукцию апоптоза (генетически запрограммированная гибель клетки). Ошибки репликации подлежат исправлению системой пострепликативной репарации . Высокий уровень точности репликации ДНК поддерживается сложной системой контроля точности репликации - системами репарации, которые корректируют возникающие ошибки.

У человека известны 6 генов пострепликативной репарации (гены стабильности). Клетки с дефектом системы пострепликативной репарации характеризуются повышением частоты спонтанных мутаций. Степень мутаторного эффекта варьирует от двукратного повышения мутабельности до шестидесятикратного.

Мутации в генах стабильности - раннее событие канцерогенеза, генерирующее серию вторичных мутаций в различных генах и особый вид нестабильности структуры ДНК в форме высокой вариабельности структуры нуклеотидных микросателлитов , так называемой микросателлитной нестабильности. Микросателлитная нестабильность - индикатор мутаторного фенотипа и диагностический признак дефекта пострепликативной репарации, что используется для деления опухолей и линий опухолевых клеток на RER+ и RER- (RER - аббревиатура слов replication errors , она подчёркивает, что нестабильность - это результат нерепарированных ошибок репликации). Микросателлитная нестабильность также обнаружена в клеточных линиях, отобранных по признаку устойчивости к алкилирующим агентам и некоторым другим классам медикаментов. Микросателлитная нестабильность как результат нарушения метаболизма ДНК, её репликации и репарации является причиной развития опухолей.

В результате дефекта пострепликативной репарации происходит накопление мутаций в генах критических точек, что является предпосылкой клеточной прогрессии к полному озлокачествлению. Инактивация рецепторной системы, обусловленная мутацией сдвига рамки считывания в повторах кодирующей последовательности, наблюдается только в опухолевых клетках и не обнаруживается без микросателлитной нестабильности.

Канцерогенез вследствие дефицита пострепликативной репарации протекает, по крайней мере, в три этапа:

гетерозиготные мутации генов пострепликативной репарации создают соматический «промутаторный» фенотип;
потеря аллеля дикого типа продуцирует соматический мутаторный фенотип ;
последующие мутации (в онкогенах и генах-супрессорах опухолей) приводят к потере контроля роста и создают раковый фенотип.

Другие теории канцерогенеза

Классическая мутационная теория, описанная выше, дала, по крайней мере, три альтернативных ветви. Это видоизменённая традиционная теория, теория ранней нестабильности и теория анеуплоидии.

Первая представляет собой возрожденную идею Лоренса Лёба (Lawrence A. Loeb) из Вашингтонского университета , высказанную им ещё в 1974 г. По оценкам генетиков, в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене. Но, как считает Лёб, иногда по тем или иным причинам (под действием канцерогенов или оксидантов либо в результате нарушения системы репликации и репарации ДНК) частота мутаций резко возрастает. Он полагает, что у истоков канцерогенеза лежит возникновение огромного числа мутаций - от 10 000 до 100 000 на клетку. Однако он признаёт, что подтвердить или опровергнуть это очень трудно. Таким образом, ключевым моментом новой версии традиционной теории канцерогенеза остается возникновение мутаций, обеспечивающих клетке преимущества при делении. Хромосомные перестройки в рамках этой теории рассматриваются лишь как случайный побочный продукт канцерогенеза.

В 1997 г. Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн обнаружили, что в злокачественной опухоли прямой кишки очень много клеток с изменённым числом хромосом. Они предположили, что ранняя хромосомная нестабильность обусловливает появление мутаций в онкогенах и генах-онкосупрессорах. Они предложили альтернативную теорию канцерогенеза, согласно которой в основе процесса лежит нестабильность генома. Этот генетический фактор вместе с давлением естественного отбора может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая иногда трансформируется в злокачественную, дающую метастазы.

Гипотеза изначальной анеуплоидии

В 1999 г. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли создал теорию, согласно которой рак является следствием исключительно анеуплоидии, а мутации в специфических генах вовсе ни при чём. Термин «анеуплоидия » использовался для описания изменений, вследствие которых клетки содержат число хромосом, не кратное основному набору, но в последнее время его стали применять в более широком смысле. Теперь под анеуплоидией понимают также укорочение и удлинение хромосом, перемещение их крупных участков (транслокации). Большинство анеуплоидных клеток сразу же погибают, но у немногих выживших доза тысяч генов оказывается не такой, как у нормальных клеток. Слаженная команда ферментов , обеспечивающих синтез ДНК и её целостность, распадается, в двойной спирали появляются разрывы, ещё больше дестабилизирующие геном. Чем выше степень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка и тем больше вероятность, что в конце концов появится клетка, способная расти где угодно. В отличие от трёх предыдущих теорий, гипотеза изначальной анеуплоидии полагает, что зарождение и рост опухоли в большей степени связаны с ошибками в распределении хромосом, чем с возникновением в них мутаций.

Гипотеза Конгейма

В 1875 году Конгейм (J. Cohnheim) высказал гипотезу о том, что раковые опухоли развиваются из эмбриональных клеток, оказавшихся ненужными в процессе эмбрионального развития.

В 1911 году Рипперт (V. Rippert) предположил, что изменённая окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам ускользать от контроля со стороны организма над их размножением.

В 1921 году Роттер (W. Rotter) высказал предположение о том, что примитивные зародышевые клетки «поселяются» в других органах в процессе развития организма. Все эти гипотезы о причинах развития раковых опухолей долго оставались забытыми и только в последнее время на них стали обращать внимание .

Категории

Популярное