Статины (ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА). Гмг-коа редуктазы ингибитор Альтернативным названием ингибиторов гмг коа редуктазы является

Для цитирования: Лангсьон П.Х., Лангсьон А.M. Медицинское применение ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима Q10. Обзор экспериментальных работ, выполненных на млекопитающих и человеке // РМЖ. 2007. №9. С. 747

Введение Все крупные испытания статинов показали, что при длительном приеме они могут быть небезопасны для пациентов с сердечной недостаточностью третьего и четвертого типов. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы или статины - класс препаратов, эффективно снижающих уровень ЛПНП-холестерина. Кроме того, данные препараты оказывают положительный эффект на сердечно-сосудистую систему и снижение смертности. На данный момент это одни из самых распространенных назначаемых препаратов в США, и миллионы пациентов принимают их регулярно. Согласно последним рекомендациям NCEP (Национальная программа изучения холестерина), даже пациенты с нормально низким уровнем ЛПНП-холестерина превентивно принимают статины для профилактики инсультов и инфарктов. Статины часто назначаются пожилым людям и получили широкое признание в медицинском сообществе. Позднее было показано противовоспалительное и тромбоцит-стабилизирующее действие статинов, что привело к их более широкому использованию. Достоверно показано, что мевалонатный путь участвует не только в биосинтезе холестерина, но также в биосинтезе жизненно необходимого кофермента Q10 (CoQ10 или убихинона). Таким образом, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы блокируют синтез как холестерина, так и CoQ10 . Взаимодействие статинов и CoQ10 было рассмотрено ранее .

Все крупные испытания статинов показали, что при длительном приеме они могут быть небезопасны для пациентов с сердечной недостаточностью третьего и четвертого типов. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы или статины - класс препаратов, эффективно снижающих уровень ЛПНП-холестерина. Кроме того, данные препараты оказывают положительный эффект на сердечно-сосудистую систему и снижение смертности. На данный момент это одни из самых распространенных назначаемых препаратов в США, и миллионы пациентов принимают их регулярно. Согласно последним рекомендациям NCEP (Национальная программа изучения холестерина), даже пациенты с нормально низким уровнем ЛПНП-холестерина превентивно принимают статины для профилактики инсультов и инфарктов. Статины часто назначаются пожилым людям и получили широкое признание в медицинском сообществе. Позднее было показано противовоспалительное и тромбоцит-стабилизирующее действие статинов, что привело к их более широкому использованию. Достоверно показано, что мевалонатный путь участвует не только в биосинтезе холестерина, но также в биосинтезе жизненно необходимого кофермента Q10 (CoQ10 или убихинона). Таким образом, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы блокируют синтез как холестерина, так и CoQ10 . Взаимодействие статинов и CoQ10 было рассмотрено ранее .
Известные на данный момент факты
Кофермент Q10 - кофермент для митохондриальных ферментативных комплексов, вовлеченных в окислительное фосфорилирование в производстве АТФ . Предполагается, что биоэнергетический эффект CoQ10 имеет решающее значение в его клиническом применении, особенно для клеток с повышенным уровнем метаболизма, таких как кардиомиоциты. Второе фундаментальное свойство CoQ10 - его антиоксидантная активность (способность гасить свободные радикалы) . CoQ10 - единственный известный жирорастворимый антиоксидант, для которого имеется система ферментов регенерации его окисленной формы - убихинола . CoQ10 циркулирует в крови с низкоплотными липидами и служит для уменьшения окисления ЛПНП-холестерина при окислительном стрессе . Известно, что CoQ10 тесно связан с витамином Е и служит для регенерации его активной (восстановленной) формы - a-токоферола , а также для восстановления аскорбиновой кислоты . Из более поздних исследований известно, что CoQ10 участвует в передаче электронов вне митохондрий, например, при работе оксидоредуктазы цитоплазматической мембраны , принимает участие в цитозольном гликолизе и, вероятно, активен в аппарате Гольджи и в лизосомах . CoQ10 также играет роль в увеличении мембранной текучести . Многочисленные биохимические функции CoQ10 были рассмотрены ранее в обзоре Crane .
CoQ10 необходим для синтеза ATФ в клетке и особенно важен для функционирования сердечной мышцы ввиду ее высокой метаболической активности. Дефицит CoQ10 в крови и сердечной мышце часто регистрировался при сердечной недостаточности . Австралийская группа кардиохирургов показала ухудшение функции сердечной мышцы, связанное с возрастным дефицитом CoQ10 у пациентов, подвергавшихся шунтированию коронарной артерии, которое полностью компенсировалось искусственным увеличением количества CoQ10 . Позднее эти исследователи провели испытания дооперационной CoQ10 терапии и показали улучшение результатов коронарного шунтирования . Клинические испытания дополнительной CoQ10 терапии при заболеваниях сердца (включая сердечную недостаточность, ишемическую болезнь, гипертензию) и при операциях на сердце были рассмотрены ранее .
В данный момент США переживают эпидемию застойной сердечной недостаточности с существенным увеличением смертности. Количество смертей вследствие застойной сердечной недостаточности возросло с 10000 случаев в год в 1968 г. до 42000 в 1993 г. Частота госпитализаций с данным диагнозом возросла более чем втрое с 1970 г. по 1994 г. Статистика крупнейших центров исследования данной проблемы - научного центра Генри Форда «Сердце» и Детройтского Института изучения сосудистых заболеваний - говорит том, что с 1989 по 1997 гг. данный диагноз стал ставиться вдвое чаще. За этот девятилетний период в центре Генри Форда было зарегистрировано 26442 случая, что соответствует росту от 9 до 20 случаев на 100 пациентов в год. Результаты были обработаны и предоставлены исследовательской организацией REACH (Resource Utilization Among Congestive Heart Failure) .
Статины впервые были представлены в 1987 г. и считаются наиболее эффективными препаратами для регуляции повышенного уровня холестерина. Несмотря на то, что статины хорошо переносятся большинством пациентов, они могут вызывать различного рода миопатии, из которых наиболее серьезной является рабдомиолиз. Данная проблема обсуждалась в недавней статье Томпсона , и, кратко подводя итог о негативном влиянии статина на мышечную ткань, можно сделать следующие выводы:
- прием статинов приводит к снижению количества холестерина в мембранах скелетных мышц,
- к снижению уровня убихинона,
- к снижению уровня фарнезилпирофосфата, интермедиата синтеза убихинона, необходимого для активации группы малых G-белков.
В данной статье мы рассмотрим существующую литературу об испытаниях на животных и человеке, оценивающих эффекты статинов, уровень CoQ10 в крови и тканях. Статининдуцированный дефицит CoQ10 также должен рассматриваться в контексте вышеупомянутой эпидемии сердечной недостаточности. Негативный эффект статинов, приводящий к снижению уровня CoQ10, должен быть принят во внимание врачами при их назначении.
Эксперименты на животных
С 1990 по 2001 гг. были опубликованы результаты 15 испытаний на животных шести различных видов: шесть на крысах, три на хомячках, три на собаках, одно на кроликах, одно на морских свинках и одно на обезьянах. В опытах на свинках и хомячках оценивали влияние статинов на уровень CoQ10 в крови и тканях. Девять из этих 15 исследований показали особо неблагоприятный эффект статинидуцированного дефицита CoQ10: уменьшенное производство ATФ, увеличение негативных последствий ишемии, увеличение смертности при кардиомиопатии, повреждение скелетных мышц и их дисфункцию. Некоторые из животных используют кофермент Q9 в качестве убихинона. Он является гомологом с более короткой цепью, чем кофермент Q10, и в этих случаях кофермент называют просто CoQ.
Первые данные, полученные на животных, были опубликованы в 1990 г. Уиллисом и говорили о существенном снижении концентрации CoQ в крови, сердце и печени самцов взрослых крыс после приема ловастатина. Ловастатининдуцированный дефицит CoQ в крови и тканях полностью компенсировался дополнительным приемом CoQ . В 1992 г. Лоу показал подобное снижение концентрации CoQ в печени и сердце крыс после приема ловастатина (мевилонина), подтверждая данные Уиллиса .
В 1993 г. Фуками и соавт. изучали симвастатин на кроликах и показали увеличение креатининкиназной и лактатдегидрогеназной активностей и некроз скелетных мышц . У кроликов, принимавших симвастатин, было отмечено значительное снижение концентрации CoQ в печени и миокарде по сравнению с контрольной группой. Интересно отметить, что уровень CoQ в скелетных мышцах при этом не изменился. Также в 1993 г. Белихард изучал действие ловастатина на хомячках, больных кардиомиопатией, и показал уменьшение уровня CoQ в миокарде на 33% по сравнению с контрольной группой . Искусственное снижение уровня холестерина у хомячков с помощью фенофибрата не приводило к снижению уровня кофермента Q10. Статины - единственный класс препаратов, блокирующих синтез липидов, которые при этом блокируют синтез мевалоновой кислоты.
В 1994 г. Диболд показал снижение концентрации CoQ в миокарде взрослых морских свинок (от 2 лет), при этом ловастатин не оказывал никакого эффекта на уровень CoQ молодых животных (2-4 месяца) . Показано, что взрослые животные более чувствительны к побочным эффектам статиновой терапии. Также в 1994 г. Луп показал снижение концентрации CoQ в печени крыс, которое полностью компенсировалось дополнительным приемом кофермента Q .
В 1995 г. Сейто показал, что симвастатин значительно снижает уровень CoQ10 в миокарде собаки, больной ишемией . Водорастворимый правастатин также изучался на этой модели, и оказалось, что он не вызывает ухудшения митохондриального окисления в миокарде собак, как и не снижает уровень CoQ10 в миокарде.
Предполагается, что жирорастворимый симвастатин вреднее благодаря тому, что лучше проникает в митохондриальную мембрану.
В 1997 г. Моранд изучал хомячков, обезьян и свинок и показал снижение уровня CoQ10 в сердце и печени при приеме симвастатина . Исследователи не видели никакого снижения уровня CoQ10 в сердце и печени при использовании экспериментального холестеринпонижающего препарата 2,3-оксидоскваленланостерол циклазы, который блокирует синтез холестерина ниже мевалоната и поэтому не снижает биосинтез кофермента Q10.
В 1998 г. Накахара сравнивал действия симвастатина (жирорастворимый ингибитор ГМГ-КоA-редуктазы) и правастатина (водорастворимый ингибитор) . В группе 1 кролики получали симвастатин в количестве 50 мг/кг в сутки в течение четырех недель. Было зарегистрировано сокращение CoQ10 в скелетных мышцах 22-36% и их некроз. Группа 2 получала правастатин по 100 мг/кг в сутки в течение четырех недель. Прием правастатина не вызвал повреждения скелетных мышц, но понизил уровень CoQ10 в них на 18-52%. В группе 3 животные получали высокую дозу правастатина - 200 мг/кг в сутки в течение трех недель и 300 мг/кг в сутки последующие три недели. При этом было отмечено большее снижение уровня CoQ10 в скелетных мышцах на 49-72% и их некроз. В 1998 г. Сугияма показал, что правастатин вызывает существенное снижение активности митохондриального комплекса I в мышечной ткани диафрагмы крыс в возрасте 35-55 недель . Авторы сделали вывод о необходимости тщательных клинических испытаний правастатина и его влиянии на дыхательные мышцы, особенно для пожилых пациентов.
В 1999 г. Ишихара исследовал действие статинов на собаках, больных ишемией. При этом жирорастворимые симвастатин, аторвастатин, флувастатин и серивастатин приводили к ухудшению сокращения миокарда после реперфузии, в то время как водорастворимый правастатин не оказывал вредного эффекта на сокращение сердца . В 2000 г. Сейто подтвердил его данные о негативном эффекте аторвастатина, флувастатина и серивастатина . В 2000 г. Калискан в экспериментах на крысах показал, что симвастатин приводит к существенному снижению уровня холестерина и концентрации ATФ в плазме крови в прямом соответствии со снижением уровня CoQ10 . В 2000 г. Марц в экспериментах на хомячках с наследственной кардиомиопатией показал, что ловастатин, но не правастатин, в дозе 10 мг/кг значительно увеличивает смертность хомячков в результате снижения уровня миокардиального CoQ10 . Наконец, в 2001 г. эксперименты Писаренко на крысах, получавших симвастатин в дозе 24 мг/кг в течение 30 дней, показали существенное уменьшение ATФ и креатининфосфата в миокарде, показав, что статининдуцированный дефицит CoQ10 оказывает негативное влияние на энергетику миокарда .
Итоги экспериментов на животных
Данные, полученные в результате исследований на животных, показывают, что статиновая терапия приводит к дефициту коэнзима Q10 в крови и тканях, а дефицит кофермента Q приводит к неблагоприятным последствиям при кардиомиопатии и ишемическом заболевании, а также к некрозу скелетных мышц. На морских свинках показано, что прием статинов приводит к снижению уровня CoQ в миокарде только взрослых животных. Существенное снижение уровня CoQ выявлено в ткани сердца и печени у хомяков, обезьян, свинок. Отдельно стоит отметить, что жирорастворимые статины имеют большую степень токсичности, что особенно проявлялось у собак с ишемией.
Таким образом, можно заключить, что статины способны снижать уровень кофермента Q у животных, и степень Q-дефицита зависит от принимаемой дозы статина. Во всех экспериментах, где животные принимали дополнительную дозу кофермента Q до приема статинов, дефицит кофермента Q полностью компенсировался.
Исследования на человеке
С 1990 г. опубликовано 15 исследований по изучению взаимодействия статинов на CoQ10, проведенных на человеке. Девять из них были одобрены медицинскими испытаниями, восемь из тех девяти испытаний показали искусственный дефицит CoQ10 в результате приема статинов.
Фолкерс в 1990 г. наблюдал пять пациентов, больных кардиомиопатией, у которых произошло существенное снижение уровня CoQ10 в крови и ухудшение состояния после приема ловастатина . Отмеченное снижение уровня CoQ10 в крови и клиническое ухудшение было компенсировано дополнительным приемом CoQ10.
В 1993 г. Воттс исследовал 20 пациентов, больных гиперлипидемией на фоне диеты с низким содержанием холестерина и приема симвастатина, и сравнивал их с 20 пациентами, больными гиперлипидемией на диете, и 20 из группы контроля . Пациенты, принимавшие симвастатин, имели значительно более низкий уровень кофермента Q10 в плазме крови и наиболее низкое отношение кофермента Q10 к холестерину, чем пациенты на диете или здоровые люди. Был сделан вывод, что симвастатин понижает уровень CoQ10 в плазме и более эффективно, чем уровень холестерина. Авторы подчеркивают, что данный побочный эффект симвастатина на биосинтез CoQ10 важен и требует дальнейших исследований. Также в 1993 г. Гирланда исследовал 30 пациентов с повышенным уровнем холестерина и 10 здоровых добровольцев двойным слепым методом, сравнивая плацебо, правастатин и симвастатин в течение трех месяцев . Правастатин и симвастатин показали существенное сокращение уровня холестерина и плазменного CoQ10, не только у больных пациентов, но и у здоровых добровольцев.
В 1994 г. Баргосси и соавт. провели исследования на 34 пациентах с повышенным уровнем холестерина, назначая по 20 мг симвастатина в течение шести месяцев, или 20 мг симвастатина плюс 100 мг CoQ10 . Исследование показало, что симвастатин понижает как уровень холестерина ЛПНП-формы, так и уровень CoQ10 в плазме и тромбоцитах. Отмеченное снижение уровня CoQ10 было компенсировано дополнительным его приемом в соответствующей группе пациентов. Дополнительный прием CoQ10 не сказался на снижении холестерина под действием симвастатина.
В 1995 г. Лааксонен показал существенное уменьшение количества CoQ10 в сыворотке крови у пациентов с повышенным уровнем холестерина, в течение четырех недель принимавших симвастатин, без снижения уровня CoQ10 в скелетных мышцах . В 1996 г. Лааксонен также исследовал образцы биопсии мышц 19 пациентов с повышенным уровнем холестерина, получавших симвастатин по 20 мг в сутки, и не обнаружил снижения уровня CoQ10 в скелетных мышцах по сравнению с контрольными образцами .
В 1996 г. Де Пинье исследовал 80 пациентов с повышенным уровнем холестерина; 40 пациентов принимали статины, 20 - фибраты, и 20 были контрольной группой . Результаты сравнивали с данными 20 здоровых людей. Уровень CoQ10 в сыворотке крови был самым низким в группе, принимавшей статины, и не изменился в остальных. Соотношение «лактат/пируват» в группе, принимавшей статины, было повышенным и указывало на митохондриальную дисфункцию, чего не было отмечено в остальных группах.
В 1997 г. Паломаки исследовал 27 мужчин с повышенным уровнем холестерина двойным слепым методом в течение шести недель (ловастатин по 60 мг в сутки или плацебо) . У пациентов, получавших ловастатин, было отмечено значительное снижение уровня убихинола в сыворотке крови и повышенная окисленность ЛПНП-холестерина.
В 1997 г. Мортенсен исследовал 45 пациентов с повышенным уровнем холестерина смешанным двойным слепым испытанием с ловастатином или правастатином в течение 18 недель . В зависимости от дозы было отмечено существенное снижение уровня CoQ10 в сыворотке крови у группы пациентов, принимавших правастатин: 1,27±0,34-1,02±0,31 mmol/L, p<0,01. В группе пациентов, принимавших ловастатин, было более выраженное снижение CoQ10 в сыворотке крови: 1,18±0,36-0,84±0,17 mmol/L p<0,001. Авторы заключили: несмотря на то, что данные препараты довольно эффективны и безопасны для кратковременных курсов, при более длительной терапии необходимо учитывать негативные последствия снижения уровня CoQ10.
В 1998 г. Паломаки исследовал 19 мужчин с повышенным уровнем холестерина и болезнью коронарной артерии, принимавших ловастатин с дополнительным приемом CoQ10 или без него . У группы пациентов, принимавших ловастатин с CoQ10, время изоляции при медь-опосредованном окислении ЛПНП увеличилось на 5% (p=0,02). При окислении AMVN (2,2-азобис (2,4-диметилвалеронитрил)) более быстрое истощение ЛПНП-убихинола и время изоляции в сопряженном образовании диена при приеме ловастатина значительно улучшилось при дополнительном приеме CoQ10.
В 1999 г. Мияке исследовал 97 пациентов, больных инсулиннезависимой формой диабета при приеме ловастатина, и показал существенное снижение CoQ10 в сыворотке крови наряду со снижением уровня холестерина . Пероральный прием CoQ10 значительно увеличил уровень CoQ10 в сыворотке крови, не оказав влияния на снижение уровня холестерина. К тому же дополнительный прием CoQ10 значительно уменьшил кардиоторакальные соотношения от 51,4±5,1-49,2±4,7% (p<0,03). Авторы заключили, что уровень CoQ10 в сыворотке крови значительно снизился при статиновой терапии и, возможно, связан с субклинической диабетической кардиомиопатией, обратимой дополнительным приемом CoQ10.
В 1999 г. Де Лоргери исследовал двойным слепым методом 32 пациента, получавших по 20 мг симвастатина, в сравнении с 32 пациентами, получавшими 200 мг фенофибрата . В сыворотке пациентов, получавших симвастатин, было отмечено существенное снижение уровня CoQ10, чего не отмечалось в группе, получавшей фенофибрат. После 12-недельной терапии не было отмечено никаких заметных изменений в выбрасываемой фракции крови из левого желудочка сердца. Наблюдалось снижение миокардиального резерва с выравниванием пика выброса в ответ на нагрузку, что можно объяснить статининдуцированной диастолической дисфункцией у пациентов. К сожалению, в данном исследовании измерялись только систолические показатели.
В 2001 г. Блеске потерпел неудачу при попытке показать общее снижение уровня CoQ10 в крови 12 молодых здоровых добровольцев с нормальным уровнем холестерина при приеме правастатина или аторвастатина в течение четырех недель . Также в 2001 г. Вонг отметил, что благотворный противовоспалительный эффект симвастатина на человеческие моноциты полностью обратим при добавлении мевалоната, но не CoQ10. Он показал, что дополнительное введение CoQ10 никак не коррелирует со статинопосредованным противовоспалительным эффектом . Самые последние исследования статинов и кофермента Q были проведены Джула и опубликованы в JAMA . Симвастатин в дозе 20 мг в сутки вызывал снижение уровня CoQ10 в сыворотке крови на 22% (p<0,001). Клинические последствия дефицита CoQ10 не были выявлены ввиду краткосрочности данного исследования.
Итоги исследований на человеке
В исследованиях, проведенных на людях, было четко показано снижение уровня CoQ10 в крови, особенно при приеме статинов в повышенных дозах и у пожилых пациентов. В одном из исследований пациентов, ранее имевших сердечную недостаточность, было показано, что недостаток CoQ10 в крови у них коррелировал с падением объема фракции выброса крови и с общим клиническим ухудшением состояния. Дополнительный прием CoQ10 помогает предотвратить его недостаток в крови, а также, что было показано в одном из исследований, в тромбоцитах. Понижение уровня CoQ10 в сыворотке крови было связано с возрастанием соотношения «лактат/пируват», что, по-видимому, объясняется ухудшением функции митохондрий вследствие статининдуцированного дефицита CoQ10. Более того, два исследования показали увеличение окисляемости ЛПНП-холестерина, связанного со статининдуцированным снижением уровня CoQ10 в крови. Показано, что дополнительный прием CoQ10 приводит к повышению его содержания в липидах низкой плотности, а также заметно снижает окисляемость ЛПНП-холестерина. Одно из исследований, проведенное на 12 молодых здоровых добровольцах с нормальным липидным балансом, показало отсутствие снижения уровня CoQ10 при приеме статинов. А еще одно исследование показало отсутствие снижения уровня CoQ10 в скелетных мышцах при приеме статинов у пациентов с повышенным уровнем холестерина. У пациентов, больных диабетом, недостаток CoQ10 четко коррелирует с субклинической кардиомиопатией, с заметным улучшением показателей при дополнительном приеме. Из данных исследований можно заключить, что прием CoQ10 помогает предотвратить его недостаток при статиновой терапии без каких-либо побочных эффектов.
Побочные эффекты и взаимодействие
с другими препаратами
CoQ10 - широко продаваемый препарат как в США, так и в других странах, хорошо известный, безопасный, нетоксичный и прошедший многократные испытания на людях и животных. Одни из последних результатов исследований его безопасности опубликованы Вильямсом . Возможную токсичность CoQ10 исследовали на крысах в течение года, вводя им дозы 100, 300, 600 и 1200 мг на кг веса в сутки; при этом никаких патологий не обнаружилось. Клинические испытания на людях проводились на 23 пациентах с болезнью Паркинсона, получавших дозу 1200 мг в сутки , и на больных, страдающих наследственной мозжечковой атаксией с острым недостатком CoQ10 в мышцах , которым назначалось до 3000 мг CoQ10 в сутки. Побочные эффекты при приеме не отмечались. На данный момент было проведено около 34 испытаний CoQ10 с плацебоконтролем в общей сложности на 2152 пациентах, и побочные эффекты не отмечались. Большинство испытаний были рассмотрены ранее . Кроме перечисленных, были проведены ряд добровольных долгосрочных (до 8 лет) испытаний CoQ10 (в дозах до 600 мг в сутки) при сердечно-сосудистых заболеваниях, которые не выявили никаких побочных эффектов или токсичности препарата. В случае диагноза «сердечная недостаточность» было проведено 39 испытаний с 4498 участниками, которые показали полную безопасность препарата и лишь в одном случае - легкую тошноту. Безопасность при длительном приеме и нейтральность CoQ10 была показана Лангсжоном в 1990 г. в процессе шестилетних испытаний на 126 пациентах . Позднее в 1993 г. Мориско опубликовал результаты испытаний CoQ10 двойным слепым методом на 126 пациентах с диагнозом «сердечная недостаточность» . Исследователи показали значительное уменьшение количества случаев госпитализации и ухудшения самочувствия в группах, получавших CoQ10, и отсутствие каких-либо побочных эффектов. В 1994 г. Баджио опубликовал результаты масштабных испытаний на 2664 пациентах с сердечной недостаточностью, получавших по 150 мг CoQ10 в сутки, которые показали нейтральность препарата .
Также в 1994 г. Лангсжон опубликовал результаты длительных наблюдений 424 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавших от 75 до 600 мг CoQ10 в сутки в течение 8 лет. Исследование не выявило побочных эффектов взаимодействия с другими препаратами . Лишь у одного из пациентов проявилась легкая тошнота. Было опубликовано два кратких сообщения о том, что CoQ10 может взаимодействовать с кумадином (варфарином), и, возможно, будет оказывать эффект, сходный с витамином К . Но в данный момент это не доказано и является предметом исследований ближайшего времени . Врачи должны тщательно и с большим вниманием следить за пациентами, принимающими кумадин, особенно при смене диеты или сочетании CoQ10 с другими препаратами. Несмотря на 18-летний опыт применения CoQ10, к этому времени известен лишь один случай сочетания CoQ10 и кумадина у одного и того же пациента в дозе 6000 мг в сутки (неопубликованные данные).
Выводы
Общепризнанные препараты-ингибиторы ГМГ-КоA-
редуктазы блокируют биосинтез как холестерина, так и CoQ10. Снижение уровня обоих этих веществ напрямую зависит от дозы препарата. Недостаток CoQ10, по-видимому, не сказывается на молодых здоровых пациентах, особенно при краткосрочном приеме, однако испытания на животных показали наличие ряда негативных эффектов на миокард, особенно у взрослых животных. Это подтверждают данные, полученные на людях с сердечной недостаточностью, которые продемонстрировали проявление статининдуцированного дефицита CoQ10. Известно, что недостаток CoQ10 ярко выражен в крови и тканях при сердечной недостаточности . Нормальный уровень CoQ10 в крови составляет 1,0±0,2 мкг/мл, и недостатком считается уровень 0,6±0,2 мкг/мл. Также известно, что уровень CoQ10 устойчиво падает с возрастом, после 40 лет . Статины приводят к недостатку CoQ10, который в совокупности с уже существующим уменьшением коэнзима Q10 при сердечно-сосудистых заболеваниях и с возрастом может ухудшить функцию миокарда. Однако неприятная особенность статиновых препаратов понижать уровень CoQ10 вместе с уровнем холестерина может быть полностью компенсирована дополнительным приемом CoQ10 при статиновой терапии.

Литература
1. R. Alleva, M. Tomasetti, S. Bompadre and G.P. Littarru, Oxidation of LDL and their subfractions: kinetic aspects and CoQ10 content, Molecular Aspects of Medicine 18 (1997), s105-s112.
2. E. Baggio, R. Gandini, A.C. Plancher, M. Passeri and G. Carmosino, Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s287-s294.
3. A.M. Bargossi, M. Battino, A. Gaddi, P.L. Fiorella, G. Grossi, G. Barozzi, R. Di Giulio, G. Descovich, S. Sassi and M.L. Genova et al., Exogenous CoQ10 preserves plasma ubiquinone levels in patients treated with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors, Int. J. Clin. Lab. Res. 24(3) (1994), 171-176.
4. P. Belichard, D. Pruneau and A. Zhiri, Effect of a long-term treatment with lovastatin or fenofibrate on hepatic and cardiac ubiquinone levels in cardiomyopathic hamster, Biochim. Biophys. Acta 1169(1) (1993), 98-102.
5. R.F. Beyer and L. Ernster, The antioxidant role of coenzyme Q, in: Highlights in Ubiquinone research, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi and M. Battino, eds, Taylor and Francis, London, 1990, pp. 191-213.
6. B.E. Bleske, R.A. Willis, M. Anthony, N. Casselberry, M. Datwani, V.E. Uhley, S.G. Secontine and M.J. Shea, The effect of pravastatin and atorvastatin on coenzyme Q10, Am. Heart. J. 142(2) (2001), E2.
7. E.G. Bliznakov and D.J. Wilkins, Biochemical and clinical consequences of inhibiting coenzyme Q10 biosynthesis by lipid-lowering HMG-CoA reductase inhibitors (statins): A critical Overview, Advances in Therapy 15(4) (1998), 218-228.
8. E.G. Bliznakov, Lipid-lowering drugs (statins), cholesterol, and coenzyme Q10. The Baycol case - a modern Pandora’s box, Biomed Pharmacother 56 (2002), 56-59.
9. S. Caliskan, M. Caliskan, F. Kuralay and B. Onvural, Effect of simvastatin therapy on blood and tissue ATP levels and erythrocyte membrane lipid composition, Res. Exp. Med. (Berl.) 199(4) (2000), 189-194.
10. A. Constantinescu, J.J. Maguire and L. Packer, Interactions between ubiquinones and vitamins in membranes and cells, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s57-s65.
11. F.L. Crane, Biochemical functions of coenzyme Q10, J. Am. Coll. Nutr. 20(6) (2001), 591-598.
12. M. de Lorgeril, P. Salen, L. Bontemps, P. Belichard, A. Geyssant and R. Itti, Effects of lipid-lowering drugs on left ventricular function and exercise tolerance in dyslipidemic coronary patients, J. Cardiovasc. Pharmacol. 33(3) (1999), 473-478.
13. G. De Pinieux, P. Chariot, M. Ammi-Said, F. Louarn, J.L. Lejonc, A. Astier, B. Jacotot and R. Gherardi, Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio, Br. J. Clin. Pharmacol. 42(3), 333-337.
14. B.A. Diebold, N.V. Bhagavan and R.J. Guillory, Influences of lovastatin administration on the respiratory burst of eukocytes and the phosphorylation potential of mitochondria in guinea pigs, Biochim. Biophys. Acta 1200(2) (1994), 100-108.
15. J. Engelsen, J.D. Nielsen and K. Winther, Effect of coenzyme Q10 and Ginkgo biloba on warfarin dosage in stable, long-term warfarin treated outpatients. A randomised, double blind, placebo-crossover trial, Thromb. Haemost. 87(6) (2002), 1075-1076.
16. L. Ernster and P. Forsmark-Andree, Ubiquinol: an endogenous antioxidant in aerobic organisms, Clinical Investigator 71(8) (1993), S60-S65.
17. K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson, L.J. Xia, C.Q. Ye and H. Tamagawa, Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(22) (1990), 8931-8934.
18. K. Folkers, G.P. Littarru, L. Ho, T.M. Runge, S. Havanonda and D. Cooley, Evidence for a deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease, Int. Z. Vitaminforsch 40(3) (1970), 380-390.
19. K. Folkers, S. Vadhanavikit and S.A. Mortensen, Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82(3) (1985), 901-904.
20. M. Fukami, N. Maeda, J. Fukushige, Y. Kogure, Y. Shimada, T. Ogawa and Y. Tsujita, Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on skeletal muscles of rabbits, Res. Exp. Med. (Berl.) 193(5) (1993), 263-273.
21. G. Ghirlanda, A. Oradei, A. Manto, S. Lippa, L. Uccioli, S. Caputo, A.V. Greco and G.P. Littarru, Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study, J. Clin. Pharmacol. 33(3) (1993), 226-229.
22. L. Gille and H. Nohl, The existence of a lysosomal redox chain and the role of ubiquinone, Arch Biochem Biophys 375(2) (2000), 347-354.
23. J.L. Goldstein and M.S. Brown, Regulation of the mevalonate pathway, Nature 343(6257) (1990), 425-430.
24. C. Gomez-Diaz, J.C. Rodriguez-Aguilera, M.P. Barroso, J.M. Villalba, F. Navarro, F.L. Crane and P. Navas, Antioxidant ascorbate is stabilized by NADH-coenzyme Q10 reductase in the plasma membrane, J. Bioenerg Biomembr 29(3) (1997), 251-257.
25. K. Ichihara, K. Satoh, A. Yamamoto and K. Hoshi, Are all HMG-CoA reductase inhibitors protective against ischemic heart disease? (Article in Japanese), Nippon Yakurigaku Zasshi 114(1) (1999), 142-149.
26. A. Jula, J. Marniemi, H. Risto, A. Virtanen and T. Ronnemaa, Effects of diet and simvastatin on serum lipids, insulin, and antioxidants in hypercholesterolemic men. A randomized conrolled trial, JAMA 287(5) (2002), 598-605.
27. A. Kalen, E.L. Appelkvist and G. Dallner, Age-related changes in the lipid compositions of rat and human tissues, Lipids 24(7) (1989), 579-584.
28. N. Kitamura, A. Yamaguchi, O. Masami, O. Sawatani, T. Minoji, H. Tamura and M. Atobe, Myocardial tissue level of coenzyme Q10 in patients with cardiac failure, in: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 4), K. Folkers and Y. Yamamura, eds, Elsevier, Amsterdam, 1984, pp. 243-252.
29. R. Laaksonen, K. Jokelainen, T. Sahi, M.J. Tikkanen and J.J. Himberg, Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in humans, Clin. Pharmacol. Ther. 57(1) (1995), 62-66.
30. R. Laaksonen, K. Jokelainen, J. Laakso, T. Sahi, M. Harkonen, M.J. Tikkanen and J.J. Himberg, The effect of simvastatin treatment on natural antioxidants in low-density lipoproteins and high-energy phosphates and ubiquinone in skeletal muscle, Am. J. Cardiol. 77(10) (1996), 851-854.
31. C. Landbo and T.P. Almdal, Interaction between warfarin and coenzyme Q10, (Article in Danish), Ugeskr. Laeger. 160(22) (1998), 3226-3227.
32. H. Langsjoen, P. Langsjoen, P. Langsjoen, R. Willis and K. Folkers, Usefulness of coenzyme Q10 in clinical cardiology: a long-term study, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s165-s175.
33. P.H. Langsjoen and A.M. Langsjoen, Review of coenzyme Q10 in cardiovascular disease with emphasis on heart failure and ischemia reperfusion, Asia Pacific Heart J. 7(3) (1998), 160-168.
34. P.H. Langsjoen and A.M. Langsjoen, Overview of the use of CoQ10 in cardiovascular disease, BioFactors 9 (1999), 273-284.
35. P.H. Langsjoen, P.H. Langsjoen and K. Folkers, Long-term efficacy and safety of coenzyme Q10 therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy, Am. J. Cardiol. 65(7) (1990), 521-523.
36. A. Lawen, R.D. Martinius, G. McMullen, P. Nagley, F. Vaillant, E.J. Wolvetang and A.W. Linnane, The universality of bioenergetic disease: The role of mitochondrial mutation and the putative inter-relationship between mitochondria and plasma membrane NADH oxidoreductase, Molecular Aspects of Medicine 15 (1994), s13-s27.
37. G. Lenaz and D. Esposti, Physical properties of ubiquinones in model systems and membranes, in: Coenzyme Q. Biochemistry, Bioenergetics and Clinical Applications of Ubiquinone, (Chapter IV), G. Lenaz, ed., John Wiley & Sons, 1985, pp. 83-105.
38. G. Lenaz, R. Fato, C. Castelluccio, M. Battino, M. Cavazzoni, H. Rauchova and G.P. Castelli, Coenzyme Q saturation kinetics of mitochondrial enzymes: Theory, experimental aspects and biomedical implications, in: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 6), K. Folkers, T. Yamagami and G.P. Littarru, eds, Elsevier, Amsterdam, 1991, pp. 11-18.
39. G.P. Littarru, L. Ho and K. Folkers, Deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease. Part I, Internat. J. Vit. Nutr. Res. 42(2) (1972), 291-305.
40. G.P. Littarru, L. Ho and K. Folkers, Deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease. Part II, Internat. J. Vit. Nutr. Res. 42(3) (1972), 413-434.
41. R.A. Loop, M. Anthony, R.A. Willis and K. Folkers, Effects of ethanol, lovastatin and coenzyme Q10 treatment on antioxidants and TBA reactive material in liver of rats, Molecular Aspects of Medine 15 (1994), s195-s206.
42. P. Low, M. Andersson, C. Edlund and G. Dallner, Effects of mevinolin treatment on tissue dolichol and ubiquinone levels in the rat, Biochim. Biophys. Acta 1165(1) (1992), 102-109.
43. W. Marz, R. Siekmeier, H.M. Muller, H. Wieland, W. Gross and H.G. Olbrich, Effects of lovastatin and pravastatin on the survival of hamsters with inherited cardiomyopathy, J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 5(4) (2000), 275-279.
44. P.A. McCullough, E.F. Philbin, J.A. Spertus, S. Kaatz, K.R. Sandberg and W.D. Weaver, Confirmation of a heart failure epidemic: findings from the Resource Utilization Among Congestive Heart Failure (REACH) study, J. Am. Coll. Cardiol. 39(1) (2002), 60-69.
45. Y. Miyake, A. Shouzu, M. Nishikawa, T. Yonemoto, H. Shimizu, S. Omoto, T. Hayakawa and M. Inada, Effect of treatment with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on serum coenzyme Q10 in diabetic patients, Arzneimittelforschung 49(4) (1999), 324-329.
46. P. Mitchell, Possible molecular mechanism of the protonmotive function of cytochrome systems, J. Theor. Biol 62 (1976), 327-367.
47. P. Mitchell, The classical mobile carrier function of lipophilic quinones in the osmochemistry of electron-driven proton translocation, in: Highlights in Ubiquinone Research, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi and M. Battino, eds, Taylor and Francis, London, 1990, pp. 77-82.
48. O.H. Morand, J.D. Aebi, H. Dehmlow, Y.H. Ji, N. Gains, H. Lengsfeld and J.F. Himber, Ro 48-8.071, a new 2,3-oxidosqualene:lanosterol cyclase inhibitor lowering plasma cholesterol in hamsters, squirrel monkeys, and minipigs: comparison to simvastatin, J. Lipid Res. 38(2) (1997), 373-390.
49. C. Morisco, B. Trimarco and M. Condorelli, Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study, Clinical Investigator 71(8) (1993), S134-S136.
50. S.A. Mortensen, A. Leth, E. Agner and M. Rohde, Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors, Molecular Aspects of Medicine 18 (1997), s137-s144.
51. O. Musumeci, A. Naini, A.E. Slonim, N. Skavin, G.L. Hadjigeorgiou, N. Krawiecki, B.M. Weissman, C.Y. Tsao, J.R. Mendell, S. Shanske, D.C. De Vivo, M. Hirano and S. DiMauro, Familial cerebellar ataxia with muscle coenzyme Q10 deficiency, Neurology 56(7) (2001), 849-855.
52. K. Nakahara, M. Kuriyama, Y. Sonoda, H. Yoshidome, H. Nakagawa, J. Fujiyama, I. Higuchi and M. Osame, Myopathy induced by HMG-CoA reductase inhibitors in rabbits: a pathological, electrophysiological, and biochemical study, Toxicol. Appl. Pharmacol. 152(1) (1998), 99-106.
53. H. Nohl and L. Gille, The existence and significance of redox-cycling ubiquinone in lysosomes, Protoplasma 217(1-3) (2001), 9-14.
54. A. Palomaki, K. Malminiemi and T. Metsa-Ketela, Enhanced oxidizability of ubiquinol and alpha-tocopherol during lovastatin treatment, FEBS Lett 410(2-3) (1997), 254-258.
55. A. Palomaki, K. Malminiemi, T. Solakivi and O. Malminiemi, Ubiquinone supplementation during lovastatin treatment: effect on LDL oxidation ex vivo, J. Lipid Res. 39(7) (1998), 1430-1437.
56. O.I. Pisarenko, I.M. Studneva, V.Z. Lankin, G.G. Konovalova, A.K. Tikhaze, V.I. Kaminnaya and Y.N. Belenkov, Inhibitor of beta-hydroxy-beta-methylglutaryl coenzyme A reductase decreases energy supply to the myocardium in rats, Bull. Exp. Biol. Med. 132(4) (2001), 956-958.
57. F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, R. Ou, J.A. Mariani, M.A. Rowland, P. Nagley and A.W. Linnane, Coenzyme Q10 improves the tolerance of the senescent myocardium to aerobic and ischemic stress: studies in rats and in human atrial tissue, Biofactors 9(2-4) (1999), 291-299.
58. F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, A. Linnane, P. Nagley, M. Rowland, R. Ou, S. Marasco and W. Lyon, The effects of ageing on the response to cardiac surgery: protective strategies for the ageing myocardium, Biogerontology 3(1-3) (2002), 37-40.
59. H. Rudney, A.M.D. Nambudiri and S. Ranganathan, The regulation of the synthesis of coenzyme Q in fibroblasts and in heart muscle, in: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 3), K. Folkers and Y. Yamamura, eds, Elsevier/North-Holland Press, 1981, pp. 279-290.
60. K. Satoh and K. Ichihara, Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitors increase myocardial stunning in dogs, J. Cardiovasc. Pharmacol. 35(2) (2000), 256-262.
61. K. Satoh, A. Yamato, T. Nakai, K. Hoshi and K. Ichihara, Effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on mitochondrial respiration in ischaemic dog hearts, Br. J. Pharmacol. 116(2) (1995), 1894-1898.
62. C.W. Shults, D. Oakes, K. Kieburtz, M.F. Beal, R. Haas, S. Plumb, J.L. Juncos, J. Nutt, I. Shoulson, J. Carter, K. Kompoliti, J.S. Perlmutter, S. Reich, M. Stern, R.L. Watts, R. Kurlan, E. Molho, M. Harrison, M. Lew and Parkinson Study Group, Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline, Arch. Neurol. 50(10) (2002), 1541-1550.
63. M. Soderberg, C. Edlund, K. Kristensson and G. Dallner, Lipid composition of different regions of the human brain during aging, J. Neurochem. 54(2) (1990), 415-423.
64. O. Spigset, Reduced effect of warfarin caused by ubidecarenone, Lancet 344(8933) (1994), 1372-1373.
65. S. Sugiyama, HMG CoA reductase inhibitor accelerates aging effect on diaphragm mitochondrial respiratory function in rats, Biochem. Mol. Biol. Int. 46(5) (1998), 923-931.
66. P.D. Thompson, P. Clarkson and R.H. Karas, Statin-associated myopathy, JAMA 289(13) (2003), 1681-1690.
67. J.M. Villalba, F. Navarro, C. Gomez-Diaz, A. Arroyo, R.I. Bello and P. Navas, Role of cytochrome b5 reductase on the antioxidant function of coenzyme Q in the plasma membrane, in: Molecular Aspects of Medicine, (Vol. 18), G.P. Littarru, M. Alleva, M. Battino and K. Folkers, eds, 1997, pp. s7-s13.
68. G.F. Watts, C. Castelluccio, C. Rice-Evans, N.A. Taub, H. Baum and P.J. Quinn, Plasma coenzyme Q (ubiquinone) concentrations in patients treated with simvastatin, J. Clin. Pathol. 46(11) (1993), 1055-1057.
69. K.D. Williams, J.D. Maneke, M. AbdelHameed, R.L. Hall, T.E. Palmer, M. Kitano and T. Hidaka, 52-Week oral gavage chronic toxicity study with ubiquinone in rats with a 4-week recovery, J. Agric. Food. Chem. 47(9) (1999), 3756-3763.
70. R.A. Willis, K. Folkers, J.L. Tucker, C.Q. Ye, L.J. Xia and H. Tamagawa, Lovastatin decreases coenzyme Q levels in rats, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(22) (1990), 8928-8930.
71. B. Wong, W.C. Lumma, A.M. Smith, J.T. Sisko, S.D. Wright and T.Q. Cai, Statins suppress THP-1 cell migration and secretion of matrix metalloproteinase 9 by inhibiting geranylgeranylation, J. Leukoc. Biol. 69(6) (2001), 959-962.

Лечение гиперлипопротеидемий

Медикаментозная гиполипидемическая терапия

Выделяют четыре основных группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и фибраты. Определенным эффектом обладает также пробукол, место которого в раду гиполипидемических препаратов недостаточно определено.

Секвестранты желчных кислот и статины обладают в основном холестeринпонижающим эффектом, фибраты преимущественно уменьшают гипертриглицеридемию, а никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ (табл. 8).

Таблица 8. Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов

"ум" - уменьшает; "ув" - увеличивает

Основной задачей лечения является снижение уровня ХС ЛПНП с целью уменьшения риска возникновения ИБС (первичная профилактика) или ее осложнений (вторичная профилактика). При этом желательна также нормализация уровня ТГ, поскольку гипертриглицеридемия является одним из факторов риска ИБС (хотя и менее значимым, чем гиперхолестеринемия). В связи с этим одним из важных факторов при выборе гиполипидемических препаратов является их влияние на уровень ТГ. Он расценивается как нормальный (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (> 1000 мг/дл). Показания к назначению различных классов гиполипидемических препаратов в зависимости от типа ГЛП представлены в табл. 9.

Секвестранты желчных кислот, которые не только не снижают уровень ТГ, но могут даже значительно повысить его, не назначают при превышении верхней границы нормы ТГ (200 мг/дл). Статины понижают уровень ТГ в умеренной степени (на 8-10%), в связи с чем их не принято назначать больным с выраженной гипертриглицеридемией (>400 мг/дл). Никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ. Наиболее выраженной способностью корригировать гипертриглицеридемию обладают фибраты, однако их холестеринпонижающий эффект уступает действию других классов гиполипидемических препаратов.

Таблица 9. Показания к назначению гиполипидемических препаратов

Таким образом, наиболее узкими показаниями к назначению характеризуются секвестранты желчных кислот, которые рекомендуются исключительно больным со IIа типом ГЛП, встречающимся не более чем у 10% всех больных с ГЛП. Статины показаны больным как со IIа, так и со IIв типами ГЛП, составляющим не менее половины всех пациентов с ГЛП. Никотиновую кислоту можно назначать брльным с любыми типами ГЛП. Фибраты предназначены в основном для коррекции ГЛП IIа типа и крайне редко встречающейся дисбеталипопротеидемии (ГЛП III типа). Назначение медикаментозной липотропной терапии при часто встречающейся изолированной гипертриглицеридемии (ГЛП IV типа) в соответствии с современными установками является исключением, а не правилом и рекомендуется лишь пациентам с очень высоким уровнем ТГ (>1000 мг/дл) с целью снижения риска развития острого панкреатита, а не ИБС.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Статины являются новой и наиболее эффективной группой холестеринпонижающих препаратов, которые радикально изменили подход к профилактике ИБС и ее осложнений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства - никотиновую кислоту, фибраты и анионообменные смолы. Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - компактин был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с A. Endo из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах и in vivo продемонстрировали его высокую эффективность и послужили стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из содержащегося в почве грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клинику в 1987 г. Всесторонняя оценка ловастатина в многочисленных научных исследования и богатый опыт клинического применения позволяют рассматривать его в качестве эталонного препарата группы статинов.

Ловастатин является липофильным трициклическим лактоновым соединением, которое приобретает биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение и обеспечивают селективное воздействие на синтез ХС в этом органе. Максимальная концентрация в крови создается через 2-4 ч после приема ловастатина, его полупериод выведения составляет около 3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью.

Гиполипидемический эффект ловастатина обусловлен угнетением активности ключевого фермента синтеза ХС - ГМГ-КоА-редуктазы. Из всех доступных гиполипидемических средств только статины обладают подобным механизмом действия, чем и объясняется их значительно более высокая эффективность по сравнению с другими препаратами. В результате обеднения печени ХС повышается активность В/Е рецепторов гепатоцитов, которые осуществляют захват из крови циркулирующих ЛПНП, а также (в меньшей степени) - ЛПОНП и ЛППП. Это приводит к значительному уменьшению концентрации в крови ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению содержания ЛПОНП и ТГ. При терапии ловастатином по 20 мг в день концентрация общего ХС снижается в среднем на 20%, ХС ЛПНП - на 25%, а ТГ - на 8-10%. Уровень ХС ЛПВП повышается на 7% (рис. 4).

Фармакодинамический эффект ловастатина не ограничивается его влиянием на показатели липидограммы. Он вызывает активацию фибринолитической системы крови, угнетая активность одного из ингибиторов плазминогена. В экспериментах на животных и в опытах на культуре клеток аорты человека показано, что ловастатин подавляет пролиферацию клеток интимы в ответ на повреждение эндотелия различными агентами.

Рис. 4. Влияние ловастатина в дозе 20 мг в день на липидный профиль

Лопастатин назначают один раз в день, во время ужина, что обеспечивает угнетение синтеза ХС в ночное время, когда этот процесс является наиболее активным. Обычно вначале ловастатин назначают в дозе 20 мг. В последующем суточная доза препарата может быть снижена до 10 мг или поэтапно увеличена до 80 мг в день. Зависимость холестеринпонижающего эффекта ловастатина (как и других статинов) от дозы описывается логарифмической кривой, в связи с чем резкое увеличение дозы сопровождается относительно небольшим усилением эффекта. Поэтому применение высоких доз обычно бывает неоправданным. Гиполипидсмический эффект ловастатина развивается в течение первой недели лечения, достигает максимума через 3-4 нед. и далее сохраняется неизменным.

Антиатерогенные свойства ловастатина убедительно продемонстрированы как на экспериментальных моделях атеросклероза, так и у человека. Влияние длительной терапии ловастатином на атеросклеротические изменения коронарных артерий у больных ИБС специально изучалось в исследованиях MARS, CCAIT, FATS и UCSF - SCOP. С помощью повторных коронароангиографических исследований было показано, что ловастатин как в монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и приводит у части больных к его регрессии. Имеются основания полагать, что ловастатин также обладает способностью укреплять тонкую оболочку "ранимых" атеросклеротических бляшек, уменьшая тем самым вероятность их разрыва и риск развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.

Переносимость ловастатина тщательно оценивалась в специально посвященном этому вопросу исследовании: Всесторонней Клинической Оценке Ловастатина (EXCEL), результаты которого были опубликованы в 1991 г. В него были включены более 8000 пациентов с умеренно выраженной гиперхолестеринемией, которые получали в течение 2 лет ловастатин в различных дозировках. Исследование EXCEL показало, что по частоте и профилю побочных эффектов ловастатин практически не отличается от плацебо. У небольшой части больных был отмечен желудочно-кишечный дискомфорт. Увеличение активности трансаминаз в три и более раз выше верхней границы нормы, свидетельствующее о потенциальном гепатотоксическом эффекте препарата, при терапии ловастатином в максимальных дозах было зарегистрировано примерно у 2%, а в обычных дозах - менее чем у 1% больных. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань, проявляющееся болями в различных группах мышц и повышением уровня креатинфосфокиназы, было выявлено менее чем у 0,2% больных.

Наряду с ловастатином (Ровакором, Мевакором, Медостатином) группа ингибиторов ТМГ-КоА-редуктазы представлена и другими препаратами (табл. 10).

Таблица 10. Наименования и дозировки статинов

Международное наименование	Патентованное наименование	Содержание действующего вещества в таблетке	Рекомендуемые дозировки (мг в день)
Ловастатин	Мевакор, Ровакор, Медостатин	10, 20, 40 мг	10-40 мг
Симвастатин	Зокор, Симвор	5, 10, 20, 40 мг	5-40 мг
Правастатин	Липостат	10 и 20 мг	10-20 мг
Флувастатин	Лескол	20 и 40 мг	20-40 мг
Церивастатин	Липобай	100, 200, 300 мкг	100-300 мкг
Аторвастатин	Липримар	10, 20, 40 мг	10-40 мг

Симвастатин является полусинтетическим аналогом ловастатина, который получают путем модификации одной из активных химических групп его молекулы. Как и ловастатин, симвастатин представляет собой липофильное лактоновое пролекарство, трансформирующееся в активный препарат в результате метаболизма в печени. Эффективность симвастатина при вторичной профилактике ИБС изучалась в известном Скандинавском Исследовании (4S), в которое были включены 4444 больных. Половина из них в течение 5,5 лет получала симвастатин, а другая половина - плацебо. Основным итогом исследования явилось снижение уровня коронарной смертности на 42% и общей смертности - на 30%.

Правастатин весьма близок по химической структуре к ловастатину и симвастатину, однако представляет собой не пролекарство, а активный фармакологический препарат. Кроме того, правастатин является гидрофильным соединением, в связи с чем его следует принимать натощак. Эффективность правастатина при первичной профилактике ИБС была доказана результатами Западно-Шотландского исследования (WOSCOPS), в которое были включены 6595 человек в возрасте 45-64 лет с гиперхолестеринемией. Терапия правастатином по 40 мг в день в течение 5 лет привела к снижению ХС на 20%, ХС ЛПНП - на 26% и к уменьшению относительного риска развития ИБС на 31% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.

Флувастатин в отличие от вышеперечисленных препаратов не является производным грибковых метаболитов. Его получают синтетическим путем. Основу молекулы флувастатина составляет индольное кольцо. Биоусвояемость флувастатина не зависит от приема пищи. Флувастатин оказывает выраженный холестеринпонижающий эффект, который, однако, несколько уступает эффекту других статинов.

Синтетический препарат церивастатин мало изучен и не получил широкого клинического применения.

Новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин получают, как и более известные препараты данного ряда ловастатин, симвастатин и правастатин, из грибковых метаболитов. Он оказывает несколько более выраженное влияние на уровень липидов плазмы крови, чем другие статины.

Таким образом, группа статинов представлена рядом препаратов, которые получают как из продуктов жизнедеятельности грибковой флоры, так и синтетическим путем. Одни препараты этой группы являются пролекарствами, а другие представлены активными фармакологическими соединениями. Несмотря на некоторые различия, гиполипидемический эффект всех статинов в рекомендуемых дозирoвках выражен приблизительно в одинаковой степени. Антиатерогенный эффект статинов доказан с помощью исследований с коронароангиографическим контролем. Способность статинов предупреждать развитие ИБС, снижать риск ее осложнений и повышать выживаемость больных убедительно продемонстрирована в исследованиях, проведенных на высоком научном уровне. Наибольшую ценность представляют препараты, эффективность и безопасность которых подтверждены многолетней клинической практикой.

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты (или сорбенты) желчных кислот (СЖК) холестирамин и колестипол применяются для лечения ГЛП более 30 лет и представляют собой анионообменные смолы (полимеры), не растворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Основной механизм действия СЖК заключается в связывании ХС и желчных кислот, которые синтезируются из ХС в печени. Около 97% желчных кислот реабсорбируется из просвета кишечника и по системе портальной вены попадает в печень, а затем вновь выделяется с желчью. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. СЖК "разрывают" энтерогепатическую циркуляцию, что приводит к дополнительному образованию желчных кислот и к обеднению печени ХС. Следствием этого является компенсаторное повышение активности В/Е рецепторов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови. При терапии СЖК уровень общего ХС понижается на 10-15%, а ХС ЛПНП - на 15-20%. Одновременно наблюдается небольшое (на 3-5%) повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание ТГ либо не изменяется, либо увеличивается, что объясняют компенсаторным увеличением синтеза ЛПОНП. Это вынуждает с большой осторожностью подходить к назначению холестирамина и колестипола больным с сопутствующей гипертриглицеридемией. Идеальными кандидатами для лечения СЖК являются пациенты с "чистой" гиперхолестеринемией, то есть с ГЛП IIа типа, которая встречается нечасто (примерно у 10% больных с ГЛП). Умеренная гипертриглицеридемия (ТГ>200 мг/дл) является относительным, а выраженная (ТГ>400 мг/дл) - абсолютным противопоказанием к их назначению.

СЖК не всасываются в кишечнике и поэтому не вызывают системных токсических эффектов. Это позволяет назначать их молодым пациентам, детям и беременным женщинам. В связи с абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов СЖК могут вызывать такие побочные эффекты, как запор, метеоризм, тяжесть в эпигастральной области. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим прием СЖК в высоких дозах.

Холестирамин и колестипол выпускаются в виде гранул, расфасованных в пакетики по 4 и 5 г соответственно. Эффективность и переносимость препаратов в этих (и кратных им) дозах одинакова. Содержимое пакетика растворяют в стакане воды или фруктового сока и принимают во время еды. Начальная доза холестирамина составляет 4 г, а колестипола - 5 г при приеме два раза в день. При недостаточной эффективности дозировки препаратов повышают, увеличивая частоту приема до трех раз в день. Как правило, доза холестирамина не превышает 24 г (колестипола - 30 г) в сутки из-за возникновения желудочно-кишечных побочных эффектов.

СЖК уменьшают абсорбцию дигоксина, непрямых антикоагулянтов, тиазидных диуретиков, бета-блокаторов и многих других препаратов, в частности, ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (ловастатина, симвастатина и других). Поэтому данные препараты назначают за 1 ч до приема или через 4 ч после приема СЖК. При терапии СЖК уменьшается абсорбция жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, однако необходимость в их дополнительном приеме обычно не возникает.

Проблемы, связанные с плохой переносимостью СЖК, были продемонстрированы не только клинической практикой, но и результатами крупномасштабных многоцентровых длительных исследований с плацебо-контролем. Наиболее значительным из них явилось Исследование Липидных Клиник по Первичной Профилактике ИБС (LRC - СРРТ), начатое в середине 70-х и завершившееся в середине 80-х гг. В него были включены 3806 мужчин в возрасте 35-59 лет с гиперхолестеринемией (ХС>265 мг/дл). На фоне относительно мягкой гиполипидемической диеты (потребление ХС не более 400 мг в день, отношение полиненасыщенных жиров к насыщенным 0,8) пациенты в течение 7,5 лет получали холестирамин (основная группа) или плацебо (контрольная группа). Планировалось назначение холестирамина по 24 г в день, что должно было обеспечить снижение уровня общего ХС примерно на 28%. Однако в связи с высокой частотой побочных эффектов реальная доза холестирамина составила в среднем всего лишь 14 г в день.

В контрольной группе уровень общего ХС снизился в среднем на 5%, ХС ЛПНП - на 8%, а в основной группе - на 13% и 20% соответственно. Таким образом, терапия холестирамином на фоне соблюдения гиполипидемической диеты привела к дополнительному снижению уровня общего ХС всего лишь на 8%, а ХС ЛПНП - на 12%. Тем не менее в основной группе пациентов было констатировано статистически значимое уменьшение частоты инфарктов миокарда и смертности от ИБС на 19%. Однако в подгруппе больных (32%), у которых гиполипидемический эффект холестирамина был максимальным и выражался в снижении уровня ХС ЛПНП более чем на 25% , смертность от ИБС и заболеваемость нефатальным инфарктом миокарда уменьшились весьма значительно - на 64%.

LRC - CPPT было классическим исследованием, в котором впервые подтвердилась липидная гипотеза атерогенеза. Оно позволило прийти к ряду важных выводов, в частности, о том, что снижение уровня ХС на 1% означает уменьшение риска коронарных катастроф на 2-3%. Оно показало также, что реальное снижение коронарного риска может быть обеспечено только при весьма значительном снижении уровня общего ХС и ХС ЛПНП. Одним из итогов исследования явился вывод о том, что СЖК позволяют решить проблему профилактики ИБС лишь у небольшой части больных. В связи с плохой переносимостью препараты этого ряда в настоящее время назначаются редко, причем обычно не в монотерапии, а в комбинации с другими гиполипидемическими средствами, в частности, со статинами и никотиновой кислотой.

Никотиновая кислота (НК)

Как и секвестранты желчных кислот, НК является традиционным гиполипидемическим препаратом и применяется около 35 лет. Их объединяет и высокая частота побочных эффектов. НК относится к витаминам группы В. Гиполипидемический эффект НК проявляется в дозах, значительно превышающих потребность в ней как в витамине. Близкий к НК никотинамид гиполипидемическим эффектом не обладает. Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. В результате вторично происходит уменьшение образования ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое уменьшается на 20-50%. Снижение уровня ХС оказывается не столь значительным (10-25%).

Существенной особенностью НК является ее способность повышать уровень ХС ЛПВП на 15-30%, что связано с уменьшением катаболизма ЛПВП и основного апопротеида, входящего в их состав - апо А-I. Благоприятное влияние НК на основные показатели липидного спектра позволяет использовать ее при ГЛП IIа, IIв и IV типов.

Обычный терапевтический диапазон доз НК составляет от 1,5 до 3 г. Иногда применяют и более высокие дозы (до 6 г в сутки). Однако назначению НК в терапевтических дозах препятствует ее сосудорасширяющий эффект, проявляющийся гиперемией лица, головной болью, кожным зудом, тахикардией. Со временем при систематическом приеме вазодилатирующий эффект НК редуцируется (хотя и не полностью) - к нему развивается толерантность. Поэтому терапию НК приходится начинать с приема небольших, заведомо неэффективных доз, выжидая развития толерантности и затем поэтапно увеличивая дозировки. Рекомендуемая начальная доза НК составляет 0,25 г 3 раза в день. Обычно требуется 3-4 нед. для выхода на терапевтический уровень. В том случае, если больной прерывает на 1-2 дня прием НК, чувствительность артериолярных рецепторов к препарату восстанавливается и процесс постепенного наращивания доз приходится начинать заново. Вазодилатирующий эффект НК уменьшается при ее приеме во время еды, а также в сочетании с небольшими дозами аспирина, что рекомендуют использовать на практике.

Следует учитывать, что прием НК может потенцировать эффект гипотензивных препаратов и привести у больных с артериальной гипертензией к внезапному резкому снижению АД. НК нередко вызывает такие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, метеоризм, диарея. К сожалению, НК не свободна и от ряда серьезных токсических эффектов. Ее прием может привести к обострению язвенной болезни, повышению уровня мочевой кислоты и обострению подагры, к гипергликемии и токсическому поражению печени. Поэтому НК противопоказана больным с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, пациентам с подагрой или бессимптомной выраженной гиперурикемией, заболеваниями печени.

Важным противопоказанием к назначению НК является сахарный диабет, поскольку НК обладает гипергликемическим эффектом. Гепатиты при терапии НК возникают редко, обычно характеризуются доброкачественным течением и, как правило, полностью обратимы после отмены препарата. Однако возможность их развития вынуждает тщательно контролировать уровень трансаминаз. Этот контроль необходим перед началом терапии, каждые 12 нед. в течение первого года лечения и несколько реже - в последующем.

Помимо обычной кристаллической НК известны и ее препараты пролонгированного действия, например эндурацин. Их преимуществами являются легкость дозирования и меньшая выраженность побочных эффектов, связанных с вазодилатирующими свойствами НК. Однако безопасность пролонгированных форм НК при длительном приеме изучена недостаточно. Считается, что они более часто вызывают поражения печени, чем кристаллическая НК. Поэтому ретардные формы НК не разрешены к применению в США.

Эффективность НК при вторичной профилактике ИБС изучалась в одном из наиболее известных ранних длительных рандомизированных контролируемых исследований - Коронарном Лекарственном Проекте, которое завершилось в 1975 г. НК по 3 г в день в течение 5 лет получали более 1000 больных. Терапия НК сопровождалась снижением уровня ХС на 10%, ТГ - на 26% и привела к статистически значимому снижению заболеваемости нефатальным инфарктом миокарда на 27% по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. Однако существенного снижения общей и коронарной смертности выявлено не было. Лишь при повторном обследовании пациентов, проведенном спустя 15 лет после окончания данного исследования, было показано, что в группе лиц, принимавших НК, зарегистрирован более низкий уровень смертности.

Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эффектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксичность) и необходимость тщательного лабораторного контроля уровня трансаминаз.

Производные фиброевой кислоты

Родоначальником данной группы препаратов является клофибрат, широко применявшийся для профилактики и лечения атеросклероза в 60-70 гг. В последующем, после того как стали очевидны его недостатки, он практически был вытеснен другими фибратами - гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом (табл. 11). Механизм действия фибратов достаточно сложен и не до конца выяснен. Они усиливают катаболизм ЛПОНП благодаря повышению активности липопротеидлипазы. Имеют место также угнетение синтеза ЛПНП и усиление выведения ХС с желчью. Кроме того, фибраты понижают уровень свободных жирных кислот в плазме крови. Благодаря преимущественному действию фибратов на метаболизм ЛПОНП их основным эффектом является понижение уровня ТГ (на 20-50%). Уровень ХС и ХС ЛПНП снижается на 10-15%, а содержание ХС ЛПВП несколько увеличивается.

Таблица 11. Наименования и дозировки фибратов

Международное наименование	Патентованное наименование	Форма выпуска, дозировка	Рекомендуемые дозировки
Клофибрат	Атромид, Мисклерон	Таблетки, капсулы по 500 мг	0,5-1 г 2 раза в день
Гемфиброзил	Инногем, Иполипид	Капсулы по 300 мг	600 мг 2 раза в день
Безафибрат	Безалип	Таблетки по 200 мг	200 мг 3 раза в день
Ципрофибрат	Липанор	Таблетки по 100 мг	100 мг 1 раз в день
Фенофибрат	Липантил	Капсулы по 200 мг	200 мг 1 раз в день
Этофибрат	Липо-мерц	Капсулы-ретард по 500 мг	500 мг 1 раз в день

Помимо влияния на уровень ЛП, фибраты изменяют их качественный состав. Показано, что гемфиброзил и безафибрат снижают концентрацию "мелких плотных" ЛПНП, уменьшая тем самым атерогенность этого класса ЛП. Однако клиническое значение этого эффекта не выяснено. Кроме того, при терапии фибратами имеет место усиление антикоагулянтной и фибринолитической активности, в частности, снижение уровня циркулирующего фибриногена, а также аггрегационной способности тромбоцитов. Значение этих потенциально благоприятных эффектов также не установлено.

Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов. Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких случаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области.

Одним из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной и вторичной профилактики ИБС, является противоречивость данных об их влиянии на отдаленный прогноз. Первые сведения о применении фибратов в целях первичной профилактики ИБС были получены в 1978 г. после завершения Кооперативного исследования ВОЗ. В него были включены 10000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 30 до 59 лет. Половина из них в течение 5,3 г получала клофибрат по 1600 мг в день и половина - плацебо. Терапия клофибратом сопровождалась снижением уровня общего ХС на 9% и заболеваемости ИБС - на 20%. Вместе с тем в результате значительного увеличения некоронарной смертности общая смертность в основной группе увеличилась на 47%, что получило широкую известность и привело к запрету препарата во многих странах. Однако в настоящее время считают, что этот результат явился следствием методических просчетов при планировании исследования и анализе полученных данных.

Оценка влияния длительной терапии клофибратом в рамках программы по вторичной профилактике ИБС проводилась в известном исследовании - Коронарном Лекарственном Проекте, результаты которого были опубликованы в 1975 г. Клофибрат по 1800 мг в день в течение 5 лет получали 1103 больных, перенесших инфаркт миокарда. Уровень общего ХС понизился на 6%, а ТГ - на 22%. Было отмечено уменьшение частоты повторного инфаркта миокарда и смертности от ИБС на 9%, однако эти изменения не были статистически значимыми. Уровень общей смертности существенно не изменился.

Следующая попытка изучить эффективность фибратов при длительной терапии была предпринята в Хельсинском исследовании, результаты которого были опубликованы в 1987 г. В него были включены около 4000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 40 до 55 лет. Терапия в течение 5 лет гемфиброзилом по 1200 мг в день привела к уменьшению уровня общего ХС на 10%, ХС ЛПНП - на 11%, к повышению уровня ХС ЛПВП на 11% и уменьшению содержания ТГ на 35%. Основным итогом исследования явилось уменьшение смертности от ИБС на 26%, однако общая смертность не снизилась в результате увеличения некардиальной смертности. Последующий анализ позволил выявить подгруппу испытуемых, характеризовавшихся наиболее высоким риском ИБС, у которых терапия гемфиброзилом оказалась наиболее эффективной. Это были лица с уровнем ТГ более 200 мг/дл и с соотношением ХС ЛПНП к ХС ЛПВП более 5. У подобных пациентов частота развития осложнений ИБС на фоне лечения снизилась на 71%.

Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС (за исключением селективной группы больных) или пациентов из группы повышенного риска ее развития.

Пробукол

Пробукол является препаратом, близким по своей структуре к гидрокситолуолу - соединению, обладающему мощными антиоксидантными свойствами. Собственно гиполипидемический эффект пробукола выражен весьма умеренно и характеризуется уменьшением уровня общего ХС на 10% и снижением ХС ЛПВП на 5-15%. Интересно отметить, что в отличие от других гиполипидемических препаратов пробукол не повышает, а снижает уровень ХС ЛПВП. Гиполипидемический эффект пробукола обусловлен активацией нерецепторных путей экстракции из крови ЛПНП. Считают, что пробукол обладает выраженными антиоксидантными свойствами и препятствует окислению ЛПНП.

Эффективность пробукола в основном изучена на экспериментальных моделях атеросклероза. В частности, показано, что у кроликов линии Ватанабе, которые являются моделью семейной гиперхолестеринемии в связи с отсутствием В/Е рецепторов, пробукол вызывает обратное развитие атеросклеротических бляшек. Эффективность пробукола у человека не доказана, в частности, не продемонстрированы его антиоксидантные свойства. Влияние длительной терапии этим препаратом на заболеваемость ИБС и частоту ее осложнений не изучалось.

Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пробукол вызывает увеличение продолжительности интервала QT, что может привести к возникновению тяжелых желудочковых нарушений ритма.

Поэтому больным, принимающим данный препарат, требуется тщательный контроль ЭКГ. Препарат следует принимать натощак, поскольку он является липофильным и жирная пища повышает его абсорбцию. Пробукол назначают по 500 мг 2 раза в день.

Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП

К комбинации гиполипидемических препаратов прибегают с целью усиления холестеринпонижающего эффекта у больных с тяжелой гиперхолестеринемией, а также для нормализации сопутствующих нарушений состава липидов - повышенного уровня ТГ и пониженного - ХС ЛПВП. Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различным механизмом действия не только оказывается более эффективным, но и лучше переносится, чем прием высоких доз одного препарата. Комбинированная терапия может нивелировать потенциально неблагоприятное влияние монотерапии некоторыми препаратами на показатели липидного спектра. Например, у больных со IIв типом ГЛП фибраты, нормализуя уровень ТГ и ХС ЛПВП, могут повысить содержание ЛПНП. При сочетании в данной ситуации фибратов с никотиновой кислотой или со статинами этот нежелательный эффект не возникает. Классическое сочетание никотиновой кислоты с анионообменными смолами весьма эффективно, но характеризуется, как и монотерапия данными препаратами, достаточно высокой частотой побочных явлений. В настоящее время у больных с ГЛП IIа типа чаще всего применяется комбинация статинов с анионообменными смолами или с никотиновой кислотой, а у больных с ГЛП IIв типа - статинов с никотиновой кислотой или фибратами (табл. 12).

Таблица 12. Комбинации гиполипидемических препаратов

Способность комбинированной гиполипидемической терапии предупреждать прогрессирование атеросклероза коронарных артерий специально изучалась в ряде исследований с серийным коронароангиографическим контролем. В Исследование по Лечению Семейного Атеросклероза (FATS) были включены 120 мужчин с гиперхолестеринемией, повышенным уровнем апопротеина В, отягощенным семейным анамнезом и документированным при коронароангиографии стенозированием 1-3 коронарных артерий. В течение 2,5 года пациенты получали секвестрант желчных кислот колестипол по 30 г в день в сочетании с ловастатином (40-80 мг в день) или с никотиновой кислотой (4-6 г в день). Терапия ловастатином и колестиполом привела к снижению уровня общего ХС на 34%, а ХС ЛПНП - на 46%, и к предупреждению прогрессирования и регрессу стенотических изменений в коронарных артериях у большинства больных. Несколько менее выраженный гиполипидемический и ангиопротекторный эффект наблюдался при приеме колестипола в сочетании с никотиновой кислотой. В группе пациентов, принимавших плацебо, прогрессирование атеросклеротических изменений имело место у 90% больных.

При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжелых, рефракторных случаях приходится прибегать к комбинации трех препаратов, например, статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой. Такая тактика может обеспечить успех, например, у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Следует иметь в виду, что при применении комбинаций гиполипидемических препаратов значительно возрастает риск токсических побочных реакций, что требует соблюдения соответствующих мер предосторожности. Терапия статинами в сочетании с фибратами связана с риском развития миопатии, а совместный прием статинов и никотиновой кислоты - с увеличением риска миопатии и поражений печени. Поэтому подобные комбинации гиполипидемических препаратов требуют достаточно частого контроля как уровня трансаминаз, так и креатинфосфокиназы.

Немедикаментозная терапия ГЛП

В особых случаях при лечении ГЛП могут применяться хирургические методы, плазмаферез, в перспективе разрабатываются методы генной инженерии.

В 1965 г. для лечения гиперхолестеринемии была предложена операция частичного илеошунтирования. Она заключается в выключении большей части подвздошной кишки с наложением анастомоза между ее проксимальным концом и начальным отделом толстой кишки. При этом содержимое тонкого кишечника минует участки, где происходит реабсорбция солей желчных кислот, и их экскреция увеличивается в несколько раз. В результате наблюдается значительное снижение уровня ХС и ХС ЛПНП (до 40%), которое сравнимо по выраженности с тем, которое имеет место при приеме холестирамина по 32 г в день. После операции иногда возникает тяжелая диарея, которую успешно лечат с помощью холестирамина. Пациенты нуждаются в пожизненных инъекциях витамина В12 по 1000 мкг 1 раз в три месяца.

В прошлом операция частичного илеошунтирования рассматривалась в качестве серьезной альтернативы фармакологической терапии у больных с тяжелыми, рефракторными вариантами ГЛП. В 1980 г. было начато и в 1990 г. - завершено специальное исследование - Программа Хирургического Контроля ГЛП (POSCH), включавшее 838 больных с гиперхолестеринемией, перенесших инфаркт миокарда. По данным 10-летнего наблюдения и периодически проводившихся повторных коронароангиографических исследований, в группе пациентов, перенесших оперативное вмешательство, было констатировано снижение уровня ХС на 23%, уменьшение заболеваемости повторным инфарктом миокарда и частоты коронарной смерти - на 35% и замедление прогрессирования коронарного атеросклероза по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими обычную терапию. В настоящее время с пополнением терапевтического арсенала гиполипидемических средств группой статинов частичное илеошунтирование практически утратило свое значение.

Радикальным методом лечения больных с крайне редко встречающейся гомозиготной семейной гиперхолестеринемией является трансплантация печени. Благодаря тому, что донорская печень содержит нормальное количество В/Е рецепторов, осуществляющих захват из крови ХС, его уровень через несколько дней после операции снижается до нормы. Первая успешная трансплантация печени при семейной гиперхолестеринемии была произведена в 1984 г. девочке 7 лет. После этого описано еще несколько успешных случаев данного вмешательства.

Для лечения больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентных к диетической терапии и гиполипидемическим препаратам, применяется аферез ЛПНП. Сущность метода заключается в извлечении из крови апо-В-содержащих ЛП с помощью экстракорпорального связывания с иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после проведения данной процедуры уровень ХС ЛПНП снижается на 70-80%. Эффект вмешательства является временным, в связи с чем необходимы регулярные пожизненные повторные сеансы с интервалами в 2 недели - 1 месяц. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма:

Фармакологическое действие:

Показания:

Веро-Ловастатин

Международное название: Ловастатин (Lovastatin)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие:

Показания:

Веро-Симвастатин

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия IIa и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), ...

Зоватин

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия IIa и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), ...

Зокор

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия IIa и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), ...

Зорстат

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия IIa и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), ...

Кардиостатин

Международное название: Ловастатин (Lovastatin)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Гиполипидемическое средство, нарушает ранние этапы синтеза холестерина в печени (на стадии левалоновой кислоты). В организме образует свободную...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия с высокой концентрацией ЛПНП типа IIa и IIb (при неэффективности диетотерапии у пациентов в повышенным риском возникновения...

Левомир

Международное название: Симвастатин (Simvastatin)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия IIa и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), ...

Лескол

Международное название: Флувастатин (Fluvastatin)

Лекарственная форма: капсулы, таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Синтетическое гиполипидемическое средство, оказывает гипохолестеринемическое действие. Является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей...

Показания: Первичная гиперхолестеринемия (при неэффективности диетотерапии), смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредериксона); коронарный...

ГМГ-КоА-редуктазы:

1) увеличение а) инсулин

2) снижение б) глюкагон

в) глюкокортикоиды

г) мевалонат

д) холестерин

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции ГМГ КоА – редуктазы холестерином:

а) аллостерическая активация

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) активация протектором

Тест 18.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Коферментом ГМГ КоА-редуктазы (синтез холестерина) является:

б) НАДФН +Н +

в) НАДН +Н +

д) биотин

Тест 19.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции синтеза В 100 , Е- рецепторов к ЛПНП холестерином:

а) аллостерическая активация регуляторного фермента

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) ингибирование регуляторного фермента по аллостерическому механизму

Тест 20.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Промежуточный продукт синтеза холестерина используется организмом для синтеза:

а) пуринов

б) пиримидинов

в) коэнзима Q

г) орнитина

д) тиамина

Тест 21.

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Регуляторным ферментом превращения холестерина в желчные кислоты является ________________ .

Тест 22.

Синтез холестерина в печени увеличивается при диете богатой:

а) белками

б) углеводами

в) животными жирами

г) растительными маслами

д) витаминами

УСТАНОВИТЕ СТРОГОЕ СООТВЕТСТВИЕ.

Фермент: Процесс:

1) 7a холестеролгидроксилаза а) синтез эфиров холестерина в клетке

2) АХАТ б) синтез эфиров холестерина в крови

на поверхности ЛПВП

3) 1aхолестеролгидроксилаза в) синтез желчных кислот в печени

4) ЛХАТ г) синтез стероидных гормонов

д) образование активной формы

витамина Д 3 в почках

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Триглицериды хиломикронов и ЛПОНП гидролизуются:

а) панкреатической липазой

б) триацилглицеридлипазой

в) липопротеинлипазой

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Статины снижают активность ГМГ-КоА-редуктазы по механизму ______________ ____________ ингибирования.

УСТАНОВИТЕ СООТВЕТСТВИЕ

(для каждого вопроса – несколько правильных ответов, каждый ответ может быть использован один раз)

УСТАНОВИТЕ ПРАВИЛЬНУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ.

Поступление холестерина из печени в периферические ткани:

а) образование ЛПНП

б) присоединение в крови Апо С к ЛПОНП

в) образование ЛПОНП

г) действие ЛП-липазы

д) захват липопротеинов специфическими рецепторами тканей

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Функции ЛПВП в крови:

а) транспорт холестерина из внепеченочных тканей в печень

б) снабжение апобелками других ЛП в крови

в) антиоксидантные функции по отношению к модифицированным ЛПНП

г) забирают свободный холестерин и передают эфиры холестерина

ЛП в крови

д) транспорт холестерина из печени в периферические ткани

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Факторами риска развития атеросклероза являются:

а) гиперхолестеринемия

б) курение

в) высокое давление

г) снижение массы тела

д) гиподинамия

Ответы по теме: «ОБМЕН ХОЛЕСТЕРИНА.Липопротеины»

1. д 2 . б 3 . а 4. а

5. б 6. в 7. г 8 . д

9. б 10 .г 11 . б,в,д 12 . а,б,г,д

13. а,б,г,д 14 . 1в,2а,3г,4б

15. мевалонат, ГМГКоА-редуктаза

16. 1а 2бвгд

21. 7α-холестеролгидроксилаза

22. б,в

23. 1в, 2а, 3д, 4б

25. увеличивается

26 . конкурентное обратимое

27. 1ад 2бвг

28. вбгад

29. а,б,в,г

30. а,б,в,д

1. Тема 20. Нарушения липидного обмена

Самостоятельная работа студентов в аудиторное время

Место проведения – кафедра биохимии

Продолжительность занятия – 180 мин.

2. Цель занятия: научить студентов самостоятельной работе со специальной и справочной литературой по предложенной теме посредством решения ситуационных задач, аргументировано выступать по конкретным вопросам, дискутировать в кругу своих коллег и отвечать на их вопросы; закрепить знания по теме «Химия и обмен липидов».

3. Конкретные задачи:

3.1. Студент должен знать:

3.1.1. Строение и свойства липидов.

3.1.2. Переваривание липидов в ЖКТ.

3.1.3. Тканевой обмен жирных кислот (окисление и синтез).

3.1.4. Обмен кетоновых тел.

3.1.5. Синтез триглицеридов и фосфолипидов.

3.1.6. Взаимопревращение азотистых спиртов.

3.1.7. Обмен холестерина. Обмен эфиров холестерина.

3.1.8. ЦТК, как единый путь обмена липидов, углеводов и белков.

3.2. Студент должен уметь:

3.2.1. Анализировать, обобщать и излагать материалы литературы.

4. Мотивация: умение правильно адаптировать материалы справочников и журнальных статей необходимо для работы будущего специалиста; знания липидного обмена, обмена кетоновых тел, холестерина в норме и при патологии обязательны для практической работы врача.

5. Задание для самоподготовки: студенты должны изучить рекомендуемую литературу, используя вопросы для самоподготовки.

Основная:

5.1.1. Лекционный материал и материалы практических работ по теме "Липиды".

5.1.2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. "Биологическая химия". – М., Медицина. – 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406.

5.1.3. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С.Северина. – М.: ГЭОТАР-Мед., 2003. – С.405-409, 417-431, 437-439, 491.

Дополнительная:

5.1.4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. Руководство для врачей, СПб. – 1999. – Питер. - 505 с.

5.2. Подготовиться к тестовому контролю.

6. Вопросы для самоподготовки:

6.1. Синтез кетоновых тел, их использование организмом в норме.

6.2. Понятие кетоацидоза. Причины формирования кетоза, защитные

механизмы, предотвращающие гибельные для организма последствия.

6.3. Что такое b-окисление жирных кислот. Необходимые условия для

процесса.

6.4. Синтез фосфолипидов. Возможности синтеза в организме.

6.5. Взаимопревращение азотистых спиртов.

6.6. Сфинголипидозы, ганглиозидозы. Причины, приводящие к их

возникновению.

6.7. Переваривание липидов в ЖКТ.

6.8. Желчные кислоты. Строение и функции в организме.

6.9. Холестерин. Причины повышения уровня холестерина крови. Синтез, распад и транспорт холестерина.

6.10. Понятие о липопротеинах.

6.11. Причины развития атеросклероза

6.12. Перекисное окисление липидов и биоантиоксиданты.

6.13. Превращения арахидоновой кислоты в организме.