Теории канцерогенеза. Теории онкогенеза

Злокачественные новообразования - не редкость в природе: опухолеподобные разрастания тканей (корончатые галлы) описаны у растений, животные - от беспозвоночных (членистоногие, моллюски) и рыб и кончая птицами и млекопитающими - поражаются лейкозами и различными опухолями.

Считается, что неоплазии чаще бывают у домашних и содержащихся в неволе животных, чем в дикой природе, но это оспаривается, так как может быть следствием более внимательного ветеринарного надзора за животными в неволе.

Имеются интересные видовые различия в распространенности злокачественных опухолей: у человека, утратившего такие защитные производные покровов тела, как шерсть, и перешедшего к питанию кулинарно обработанной пищей, чаще встречаются эпителиальные опухоли, в то время как у животных доминируют гемобластозы и саркомы.

Ни для одного новообразования человека не доказана прямая заразность, в то время как некоторые неоплазии животных (болезнь Марека у кур, инфекционная саркома наружных половых органов у собак, рак молочной железы у мышей) - контагиозны.

Изложение основ этиологии и патогенеза опухолевого роста является необходимым и важным разделом общей онкологии. В настоящее время, благодаря успехам молекулярной биологии, механизмы канцерогенеза, в основном, изучены. Знакомство с его основами составляет важную часть профессиональной эрудиции врача любой специальности.

История идей, касающихся причин и природы новообразований, корнями уходит в глубокую древность. Опухоль - это, практически всегда, «плюс-ткань», что не могло укрыться от внимания первых медиков. Еще древнеегипетские бальзамировщики, изготавливая мумии, отметили у некоторых умерших легко извлекаемые из тела опухоли, а у других опухоли прорастают в окружающие ткани и извлекаются только en bloc.

Вероятно, именно так были впервые обнаружены макроскопические различия между доброкачественными и злокачественными опухолями. Последние стали обозначаться в античной медицине как «рак» - в связи с клешнеподобным врастанием в окружающую ткань. Постепенное накопление фактического материала о причинах рака влекло за собой появление новых и видоизменение уже существовавших концепций канцерогенеза.

Интересно отметить, что почти все изложенные ниже основы различных ранее предложенных теорий органически вписываются в рамки современной синтетической теории этиологии и патогенеза рака и, принципиально, не противоречат друг другу.

Теория эмбриональной дистопии

Теория эмбриональной дистопии [Конгейм, 1882] стала первой научной теорией опухолевого роста. По ее версии, злокачественная опухоль - результат своеобразной формы дизэмбриогенеза.

В организме сохраняются дистопированные дремлющие клетки эмбриональных зачатков, которые могут под воздействием различных экзогенных и эндогенных стимулов переходят в активное пролиферирующее состояние, ведущее к развитию опухоли.

Данная теория имеет множество очевидных подтверждений. Это и эмбриоподобный вид многих неопластических клеток с выраженной степенью их анаплазии, и эмбриоподобный тип биохимических аномалий (энергетический обмен), и частая локализация рака (например, базальнокпеточного) у мест контакта производных различных эмбриональных зачатков и листков.

С позиций данной теории признается большое значение не только пренатальных, но и постнатапьных дистопий зародышевых клеток, то есть решающей роли высвобождения группы клеток зачатка из-под физиологических ростоингибирующих влияний, что иллюстрируется, например, возникновением невусов и меланом.

Важным в теории является положение, что существует необходимость экспрессии (активации) протоонкогенов, как в эмбриогенезе, так и при развитии рака, что хорошо встраивается в современную теорию опухолевого роста.

Ценное наследие теории Конгейма - представление о том, что опухоль растет только «из себя», что впоследствии послужило основой формирования концепции о клональном характере злокачественных опухолей [Бернет, 1958].

Теория хронического неспецифического раздражения

Теория хронического неспецифического раздражения [Вирхов, 1885] постулирует: там, где клетки повторно повреждаются и регенерируют - возникает повышенный риск рака. По данной теории повреждающими факторами могут быть механическое раздражение (Вирхов) и признанные в настоящее время химические и иные немеханические агенты (канцерогены).

Принципиально важно, что теория Вирхова вводит представление о полиэтиологичности рака. Как и предсказывал Вирхов, роль хронических пролиферативных воспалительных процессов, как фактора риска рака, достаточно велика. В ходе воспаления при повреждении ядра и клетки стимулируется экспрессия протоонкогенов.

Повреждение может иметь разные последствия (рак или гиперплазия и регенерация), в зависимости от генетического состояния клеток-мишеней и/или индуцированных в них генетических изменений.

Многочисленные доказательства теории Вирхова включают данные по эпидемиологии профессиональных форм рака (рак кожи мошонки у трубочистов, кожи рук у рентгенологов и др.). Теория раздражения легла в основу представлений, ставящих на первое место в этиологии неоплазии действие тех или иных конкретных канцерогенных факторов.

В настоящее время, по оценке ВОЗ, в основе 90% случаев рака лежит тот или иной внешний повреждающий фактор. Уже сам этот факт свидетельствует о ценности прародительницы современных концепций - теории неспецифического раздражения.

Теория трансплацентарного канцерогенеза

Теория трансплацентарного канцерогенеза, т.е. индукции опухолей у потомков в результате действия канцерогенных веществ на их матерей в период беременности, является общепризнанным фактом.

Действительно, через плаценту проходят почти все лекарственные препараты, применяемые в акушерской практике. Известно более 60 соединений, вызывающих трансплацентарный канцерогенный эффект в опытах на животных.

Есть работы, основанные на большом статистическом материале, указывающие на трансппацентарное воздействие табака, алкоголя на потомство. Так, у курящих женщин дети заболевали в два раза чаще, чем у некурящих.

Трансплацентарно действуют некоторые применяемые в сельском хозяйстве пестициды. Имеются данные о трансплацентарной индукции опухолей у цетей под влиянием противоэпилептического препарата дифенина.

Трагический эксперимент был поставлен жизнью. В США в 70-е годы было зарегистрировано более 500 случаев рака влагалища у девочек и девушек (15-20 лет), матери которых во время беременности принимали синтетические эстрогены (стильбестроп, диэтилс-тильбестроп). В связи с этим, очевидна необходимость тщательной проверки всех веществ и препаратов, с которыми контактирует беременная женщина.

Полевая теория опухолевого роста

Полевая теория опухолевого роста [Уиллис, 1951] развилась на основных идеях теории Вирхова и формально противостоит теории моноклонального возникновения опухолей, которая в настоящее время стала доминирующей.

В основе полевой теории лежит положение, что хронические пропиферативные воспалительные процессы, как факторы риска, формируют поле (зону) в органе, где и происходит развитие опухоли. При этом на опухолевом поле могут сосуществовать опухолевые зачатки, находящиеся одномоментно на разных стадиях онкогенеза и дающие начало мупьтицентрическому развитию рака.

Сейчас предлагается объяснение, основанное на том, что в ткани, испытывающей канцерогенные влияния, «возможно параллельное (и не всегда одновременное) возникновение нескольких трансформированных клеток - источников возникновения нескольких опухолевых клонов.

Таким образом, каждый центр неоплазии в пределах опухолевого поля может быть представлен отдельным клоном с различным биологическим потенциалом и асинхронностью развития. Концепция опухолевого поля дала теоретическое объяснение развитию рецидивов рака при экономном его удалении и оставлении в органе очагов опухолевого роста и обоснование выражению «малый рак - большая операция».

Теория химического канцерогенеза

Теория химического канцерогенеза также сформировалась, по мере развития индустриального общества, в русле вирховской концепции.

Теория начала развиваться с 1775 года, когда английский врач P. Pott описал опухоли мошонки у трубочистов. Развитие профессиональной гигиены и индустрии дало много новых тревожных свидетельств в пользу теории химического канцерогенеза. Но решающую роль в признании вклада данной теории в онкологию имело создание химической экспериментальной модели злокачественной опухоли.

В 1918 году японские исследователи Ямагива и Ишикава получили рак кожи у мышей и кроликов, которым в течение нескольких месяцев наносили на кожу угольный деготь. С этого момента начинаются систематические исследования в области химического канцерогенеза.

Зерно истины, внесенное теорией химического канцерогенеза в современную концепцию опухолевого роста, состоит в том, что многие вещества, взаимодействуя с ДНК, могут вызывать соматические мутации, причем некоторые из них не летальны для клеток, а провоцируют активацию протоонкогенов или инактивацию антионкогенов, что и обусловливает канцерогенный эффект.

Теория физического канцерогенеза

Основу ее формируют положения, отводящие этиологическую роль в развитии рака различным физическим воздействиям на ткани. Исторически наиболее ранними являются наблюдения о роли механических повреждений в канцерогенезе (например, рак кожи большого пальца у закройщиков и др.).

Огромное значение в развитии вирусной теории онкогене за имели работы выдающегося российского вирусолога Г.Ш. Зильбера, превратившие ее инфекционный вариант в вирусо-генетический, делающий упор на интегративном взаимодействии опухолеродногo вируса с определенными участками генома клеток-мишеней.

Современная теория канцерогенеза может быть названа синтетической, поскольку на роль этиологических факторов, вызывающих генетические повреждения (мутации), как единой основы канцерогенеза, могут претендовать все факторы, выдвигавшиеся различными ранними теориями как исключительная причина рака.

Таким образом, и химическая, и лучевая, и вирусная, и другие теории этиологии рака имеют право на существование, как частные случаи современной концепции, т.е. злокачественные новообразования рассматриваются сейчас как истинно полиэтиологические заболевания.

При всем широком разнообразии макро- и микроскопических признаков, ультраструктурных, биохимических, иммунологических и генетических параметров, характеризующих новообразования, последние развиваются по определенным общим законам возникновения и роста.

Прежде чем обратиться к анализу причин и механизма развития злокачественных новообразований, представляется целесообразным изложить главные концептуальные принципы современной онкогенно-антиокогенной теории канцерогенеза.

Концептуальные принципы современной онкогенно-антиокогенной теории канцерогенеза

1. В основе современной модели канцерогенеза лежит концепция онкогенов (протоонкогенов) и антионкогенов (генов-супрессоров), что стало переломным этапом в понимании механизмов развития рака.

Установлено, что ведущую роль в формировании опухоли играют два класса нормальных регупяторных генов: протоонкогены - активаторы пролиферации и дифференцировки клеток и супрессорные гены (антионкогены) - ингибиторы этих процессов. В последнее время выделяют третий класс онкоассоциированных генов, к которым относят мутаторные гены.

2. Пусковым и обязательным событием в канцерогенезе являются нелетальные повреждения протоонкогенов и генов-супрессоров в виде их структурных изменений. Последствиями таких генетических повреждений (мутаций) является активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров и мутаторных генов.

В результате мутаций возникают нарушения баланса между ними, происходит утрата контроля за нормальным клеточным ростом, дифференцировкой и пролиферацией, которые, в конечном счете, приводят к злокачественной трансформации клетки и развитию новообразования.

3. Малигнизированный клон, как таковой, не возникает путем однократного мутационного собьпия. Активации одного онкогена или, наоборот, потери функции одного антионкогена, недостаточно для превращения нормальной клетки в опухолевую.

На основании математического моделирования предполагается, что для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется от 5 до 7 независимых случайных мутаций как минимум в 4-5 генах (протоонкогенах. генах-супрессорах) тогда как доброкачественные onyxоли могут развиваться в результате мутации 1-2 генов.

Условие состоит в том, чтобы оба события совпали в одной и той же клетке. Только при этом нормальная клетка становится раковой. На деле, при возникновении конкретного опухолевого клона для реализации конечного результата необходимо гораздо большее количество мутационных шагов. Каждая опухоль, таким образом, имеет свой генетический портрет, который и определяет ее свойства.

4. Происхождение мутантных генов, участвующих в канцерогенезе может быть различным. Повреждения онкогенов и генов-супрессоров в соматических клетках организма могут быть следствием воздействия на человека различных экзогенных и эндогенных факторов.

В этом случае они не наследуются, но определяют трансформацию именно той клетки, которая их приобретает. Большинство известных раков относится к данному типу. Повреждения, затрагивающие потенциальные онкогены (антионкогены), могут быть в половых клетках.

В этом случае они наследуются через половинный набор хромосом одного из родителей, создавая предпосылки для реализации наследуемых семейных форм рака (наследственной предрасположенности к раку).

5. Раковая клетка передает свою аномальность по наследству своим дочерним клеткам через механизмы генетического классического наследования. Поэтому, с позиций молекулярной генетики, рак является генетическим заболеванием (заболеванием генома клетки!), вызванным изменениями в протоонкогенах (или генах-супрессорах).

В связи с этим, часто обсуждаемый вопрос канцерогенеза - эпидемиологический. Очевидно, поскольку опухоль - генетическая болезнь - она незаразна.

6. Пролиферация является необходимым компонентом процесса канцерогенеза. Она может быть результатом генетических изменений в клетке, или связана с другими физиологическими или патологическими процессами и предшествовать изменению в геноме.

Репликация ДНК в пролиферирующих клетках делает их более чувствительными к мутациям. В активно делящихся клетках увеличивается также вероятность спонтанных мутаций, поэтому пролиферация может быть охарактеризована как ранняя стадия канцерогенеза. Не делящаяся, дифференцированная клетка не озлокачествляется.

7. Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток - это результат размножения, начавшийся от одной клетки - родоначальницы клона, претерпевшей опухолевую трансформацию. В этом состоит смысл представления о моноклональном развитии злокачественных опухолей.

8. В настоящее вреин канцерогенез понимается как стадийный, ступенчатый процесс, в основе которого лежит концепция инициации, промоции и прогрессии. Согласно этой концепции, в результате инициации клетка претерпевает необратимые изменения генотипа, которых, однако, недостаточно для ее превращения в опухолевую.

На стадии промоции в клетке происходят процессы, приводящие к формированию опухолевого фенотипа, т.е. превращению инициированной клетки в злокачественную. В основе прогрессии опухоли (теория Foulds) лежит процесс наращивания злокачественных свойств опухолевых клеток путем отбора соответствующих клонов.

Переход от одной стадии канцерогенеза к другой (последующей или предыдущей) происходит в результате воздействия экзогенных и эндогенных факторов, которые могут, как способствовать, так и противодействовать этому процессу.

9. Важную роль в реализации мутаций и канцерогенеза играют также факторы риска и антириска. Имеется в виду роль возраста, попа, питания, вредных привычек, наследственности, социально-географических и природно-этнических факторов.

Почему у человека появляется рак? Каков механизм его появления, и почему его так сложно вылечить? Не разрешив эти вопросы,…

Почему у человека появляется рак? Каков механизм его появления, и почему его так сложно вылечить? Не разрешив эти вопросы, мы не сможем победить эту смертельно опасную болезнь, несмотря на все успехи современной медицины. Заболеваемость раком неумолимо растет год от года во всех странах мира. Неумолимый рост заболеваемости связывают с такими факторами, как постарение населения, загрязнение окружающей среды и др. В раздел загрязнение окружающей среды входит и так называемое электромагнитное загрязнение, а также увеличение уровня медицинского облучения населения, в том числе из-за все более широкого распространенного использования компьютерной томографии с контрастным усилением, о чем я уже писал на Снобе.

Канцерогенез (лат. Сancerogenesis; Сancer - рак, гр. Genesis - зарождение, развитие) - сложный процесс зарождения и развития рака. Опухолевый процесс относится к группе полиэтиологическим заболеваний, то есть нет одной основной причины, которая бы способствовал появлению и развитию опухоли. Болезнь возникает при сочетании множественных условий и факторов, а также имеет значение наследственная предрасположенность и естественная сопротивляемость организма. На поздних стадиях заболевания рак является неизлечимой болезнью.

Предположений о причинах рака высказывалась множество. Однако подлинно научных гипотез, построенных на строгом анализе достоверных фактов, сравнительно немного.

В работе английского врача П.Потта «О раке кожи мошонки у трубочистов», опубликованной еще в 1775 году, рак рассматривался как профессиональное заболевание. Во время очищения дымоходов сажа втиралась в кожу трубочистов и через 10-15 лет они заболевали раком кожи. Было выяснено два основных фактора, вызывающих развитие рака: 1) постоянное раздражение и повреждение; 2) действие определенных веществ, которые назвали канцерогенами. Объяснения механизмов развития этой формы рака стало началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Немецкий ученый Р.Вирхов в 1853 году выдвинул «теорию раздражения», объясняющую причину появления рака в повторении механических или химических травм тканей. Таким образом у курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы: высокая температура, которая появляется во время курения, хронические бронхиты, вызывающие активную пролиферацию эпителия легких, наличие в табаке канцерогенов.

Общепризнанным сегодня является положение, что курение, алкоголизм, химические вещества (канцерогены), действие токсических продуктов на производстве, хронические заболевания, вирусы, простейшие, грибы, ухудшение экологической ситуации, радиация, наследственные факторы способствуют развитию злокачественных опухолей. Всего в мире описано более 1000 канцерогенных веществ экзогенной (внешней) и эндогенной (внутренней) природы. Но вскоре после возникновения в теории Вирхова возникли трудности: раздражение и канцерогенные эффекты не всегда коррелировали друг с другом. Кроме того, простое раздражение не всегда вело к развитию рака. Например, 3,4-бензпирен и 1,2-бензпирен имеют практически одинаковое раздражающее действие, но только первое соединение является канцерогенным.

Конец XIX века - время расцвета микробиологии и зарождения вирусологии. Во многих лабораториях мира искали «возбудителя рака», и в 1911 году американскому доктору П.Раусу удалось доказать вирусную природу некоторых опухолей кур. Он получил из куриной саркомы экстракт, который не содержал никаких клеток. Введение экстракта здоровым курам приводило к развитию опухоли в месте введения. За эти опыты П.Раус получил Нобелевскую премию 1966г. Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку, вызывает нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клеток. Вирусы также могут длительно персистировать в клетках, находясь в латентном состоянии, а под действием канцерогенов, физических факторов, происходит их активация. Однако, с помощью вирусной теории мы не можем объяснить, почему рак не имеет признаков инфекционной болезни, и почему у близких людей встречаются злокачественные опухоли разных морфологических типов, например, у жены был рак губы, а у мужа - рак желудка.

В 1946 году советский микробиолог Л.А.Зильбер сформулировал вирусно-генетическую теорию канцерогенеза, которая снимала ряд трудностей вирусной теории, в частности феномен незаразности рака. Эта теория, дополненная более поздними идеями, стала базой современной концепции канцерогенеза. В основе этой концепции лежит теория экспрессии онкогенов. Онкогены - это гены, которые способствуют развитию опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах (вирусные онкогены), и в клетках (клеточные онкогены). Онкогены - это структурные гены, кодирующие белки. В норме они неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогенами. При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, осуществляющие процесс превращения нормальной клетки в злокачественную. Преобразование протоонкогена в онкоген является одним из механизмов возникновения злокачественных клеток. Однако, в таком случае, не найдено объяснение феномену исчезновения опухолевого вируса из раковой клетки.

В тридцатые годы XX века в исследованиях немецкого биохимика Отто Варбурга показано, что в раковых клетках в 10-30 раз увеличена интенсивность брожения. О.Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результате гликолиза и потребляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. Поэтому О.Варбург предположил, что процесс перерождения клетки в раковую вызывается повреждением митохондрий - аппарата дыхания клеток. Переход на безкислородный способ энергетики, согласно теории О.Варбурга приводит к автономному бесконтрольному делению клетки: она начинает вести себя как самостоятельный организм, который стремится к воспроизводству. Идеи О.Варбурга получили подтверждение в 1953 году, когда другие исследователи смогли превратить нормальные клетки в раковые с помощью того, что периодически, в течение длительного периода лишали их кислорода. В дальнейшем было выяснено, что в раковых клетках вместе с интенсивным брожением осуществляется дыхание, то есть эти клетки черпают энергию из двух, как правило, взаимоисключающих источников. Это подорвало основы раковой теории Варбурга.

Теория эмбриональных зачатков опухолевого роста предложена немецким патологом Ю.Ф. Конгейма, согласно которой в раннем эмбриональном периоде закладывается большое количество клеток, которые расселяются по организму и при неблагоприятных условиях (травма, иммуносупрессия, длительное механическое раздражение) могут дать начало опухолевому росту. Эта теория в разные периоды времени то вызвала к себе интерес, то переживала периоды забвения. Пониманию онкогенеза, как особой формы эмбриогенеза, способствовало открытие онкомаркера - альфа-фетопротеина - белка, характерного для эмбриональных и опухолевых клеток. Теория Конгейма хорошо объясняет развитие дисонтогенетических эбриональных опухолей (тератомы, дермоидные опухоли). Однако индукция экспериментальных опухолей имплантацией эмбриональной ткани не дала убедительных результатов.

Большое значение для развития учения о причинах опухолевого роста имели работы немецкого ученого Хансельмана, который дал свою характеристику опухолевой клетке. Он считал, что это клетка организма отличается особым образом от материнской клетки. Такие особые свойства морфологически проявляются в пониженной дифференциации, а физиологически - в большей самостоятельности данных клеток. Разную степень дифференциации вместе со способностью к самостоятельному существованию Хансельман обозначил термином «анаплазия». Этот термин сохранил свое значение до сих пор.

Таким образом, все эти теории имеют свои недостатки. Изложение инволюционной теории начнем с перечисления известных фактов.

Опухолевая трансформация клетки получила название малигнизации. Общие признаки малигнизации:

1. Клетка способна к бесконтрольному безудержному делению и размножению.

2. Наблюдается нарушение дифференцировки клетки, она остается незрелой, молодой.

3. Ей присуща автономность, независимость от контролирующих и регулирурующих их воздействий организма. Чем быстрее растет опухоль, тем менее дифференцированы клетки.

4. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки, которые могут гематогенным, лимфогенним или иным путем разноситься по всему организму и образовывать очаги опухолевого процесса.

5. Злокачественная клетка характеризуется морфологическим и биохимическим атипизмом. Это означает, что в опухолевых клетках уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеинов - укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозина. Всё это приводит к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом, прекращают деление. В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.

Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - древнего вида метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера, то есть интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условий на аэробные не снижается, а сохраняется (усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокое выживание в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату (глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназы. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка, что приводит к кахексии больного. Преобладание гликолиза вызывает повышение концентрации молочной кислоты в клетках опухоли. Характерный ацидоз, что ведет к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли). Таким образом, опухоль оказывает негативное влияние на организм в целом,возникает интоксикация, вызванная продуктами метаболизма и распада опухоли. Кроме того, опухоль лишает организм необходимых питательных веществ и энергетических субстратов.

Инволюционные изменения в организме человека с возрастом происходят на всех уровнях: молекулярном, клеточном, органном и на уровне всего организма. Примером молекулярных инволюционных изменений является наличие так называемых теломерных счетчиков - небольших последовательностей нуклеотидов на концах хромосом, которые при каждом делении укорачиваются на определенную величину. Поэтому клетки многоклеточного организма могут делиться только ограниченное число раз, около 50. В злокачественных клетках найдены именно короткие теломеры. На органном уровне, с возрастом происходит увеличение количества стромальных элементов, обычно происходит уменьшение размеров органа и ухудшение его функции. На организменном уровне наблюдается уменьшение роста, остроты зрения, силы мышц, скорости реакции и др., что мы наблюдаем у людей преклонного возраста.

Инволюция на клеточном уровне, особенно в неблагоприятных условиях, например при гипоксии и ухудшении кровоснабжения, может сопровождаться появлением у клеток некоторых признаков простейших одноклеточных организмов, в первую очередь - анаэробного типа дыхания. В отдельных случаях возможно и приобретение способности к неограниченному делению - тогда возникает рак.

Гипоксия рассматривается сегодня как ключевой фактор патогенеза злокачественных новообразований. Существуют экспериментальные и клинические доказательства того, что гипоксия опухолевых клеток влияет на их рост, усиливает злокачественную прогрессию, в частности метастатический потенциал, а также уменьшает чувствительность к химиотерапевтическим препаратам и ионизирующему излучению.

Неблагоприятные условия для клеток организма в виде снижения интенсивности обмена веществ, изменения ионного баланса организма, сдвига pH среды в кислую сторону усиливаются у людей пожилого возраста. Эти факторы и общие инволюционные изменения на других уровнях организма человека способствуют инволюции на клеточном уровне. Таким образом, инволютиционная теория канцерогенеза отвечает на вопрос, почему заболеваемость раком увеличивается с возрастом.

Конечно, бывают случаи заболевания отдельными видами рака и в молодом возрасте, например, саркомой Юинга, лимфогранулематозом. Однако, это скорее исключение из правила, и не исключает общей тенденции увеличения онкозаболеваемости с возрастом. Детскую онкозаболеваемость можно объяснить тем, что случаи инволюции в раннем возрасте встречаются и на других уровнях организма. Например, инволюция вилочковой железы начинается уже с подросткового возраста. Кроме того, у детей также часто встречается анемия, вызывающая гипоксию тканей.

То, что механизм злокачественного превращения генетический, и изменения касаются наследственного аппарата клетки, не вызывает сомнений, несмотря на то, что следующие поколения раковых клеток сохраняют все основные свойства предыдущего поколения. Вероятно генетический механизм перехода клетки к более примитивному существованию сохранен в многоклеточном организме для возможности выживания каждой отдельной клетки во время наступления для нее неблагоприятных условий. Основным среди таких неблагоприятных факторов является гипоксия. При этом клетка временно переходит на анаэробный тип питания. Для такого перехода к более или менее автономному существованию в неблагоприятных условиях в геноме клетки сохраняются так называемые протоонкогены. После улучшения состояния окружающей среды происходит обратное преобразование клетки и возвращение её в нормальное состояние. Это происходит в норме с подавляющим большинством таких трансформаций. Однако, если не произошло обратного развития клетки после улучшения внешних условий её существования, это может быть причиной формирования доброкачественных и злокачественных опухолей. Онкогены, согласно этой теории, должны входить в состав генома простейших и клеток как нормальные гены, кодирующие белки, которые обеспечивают клетке способность анаэробного дыхания, ускоренного деления, автономной жизнедеятельности в неблагоприятной среде.

Общее число генов в геноме человека - около 100 000. Среди них есть около 100 настоящих протоонкогенов, то есть клеточных генов, нарушения нормальной функции которых может привести к их преобразованию в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Преобразование протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка. Под влиянием онкобелка нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференциации, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

Таким образом, генетическая трансформация отдельных клеток организма в одноклеточный простейший организм помогает индивидуальному выживанию клетки, однако приводит к постепенной гибели макроорганизма. Вероятно, такой механизм выживания клеток многоклеточных организмов в условиях гипоксии и ухудшения условий окружающей среды является универсальным в животном и растительном мире и является заложенным генетически. В подавляющем большинстве случаев он помогает преодолеть длительное ухудшение условий существования. После улучшения этих условиях происходит восстановление нормальной структуры клетки. Однако та грань, за которой происходит бесконтрольное деление трансформированной клетки, с чем не может справиться собственная иммунная система, очень тонкая. В исключительных случаях, при преодолении этой грани происходит гибель индивидуума. Однако существование такого механизма дает преимущества в выживании большинства организмов определенного биологического вида. Гибель относительно незначительного количества организмов, у которого происходят поломки этого механизма, не сказывается на выживании всего вида этих организмов в целом.

После инволютивной злокачественной трансформации клетка обычно может выполнять свои функции, присущие ей до перестройки, хотя и в не полном объёме. Например, клетки меланомы продуцируют пигмент меланин, клетки остеогенной саркомы - костную ткань, клетки рака щитовидной железы - тиреоидные гормоны и т.д. Эта функция злокачественных клеток обычно патологически измененная (костная ткань производится клетками остеогенной саркомы беспорядочно), но её наличие часто помогает в диагностике (выявление гиперпродукции специфических белков и гормонов) и лечении, например, при избирательном методе лучевой терапии радиоактивным йодом рака щитовидной железы) .

2. Автономный, неограниченный рост количества опухолевых клеток, в результате которого возникают опухоли. Колониальный способ существования является особенностью некоторых простейших. Например, вольвокс формирует колонию, как результат незавершенного размножения. Колония является более жизнестойкой, чем единичные клетки.

3. Снижение потребности злокачественных клеток в наружных пролиферативных сигналах - это так называемая независимость от субстрата (anchorage-independence). В то время, как большинство типов нормальных клеток способны размножаться только при условии их прикрепления к определенному неклеточному матриксу. Простейшие способны размножаться без субстрата, в жидких питательных средах.

4. Пролиферация большинства опухолевых клеток осуществляется в виде асимметричного митотического деления, тогда как для нормальных клеток характерен митоз. Размножаются простейшие половым и бесполым способами. Самый распространенный неполовой способ - это разделение пополам (амитоз).

5. По строению опухолевые клетки отличаются от нормальных по размерам, по соотношению объема ядра и цитоплазмы, возможно периферийное положение ядра, наличие одного или более ядер, отсутствие ядра и ядрышка, возможен разный набор хромосом в пределах одной опухоли. Полиморфизм простейших объясняется бесполым размножением. Разное количество хроматина - это результат пролиферации и отшнуровки от материнской нескольких дочерних клеток, в которых оказывается произвольное количество хроматина. Ядро может быть различной формы, часто смещено на периферию.

6. Способность опухолевых клеток к метастазированию включает в себя способность отрываться от общей массы опухоли, способность двигаться и секретировать протеолитические ферменты. Выселение из состава колоний отдельных клеток и начала ими новых колоний - это свойство колониальных простейших.

8. Усиленный анаэробный гликолиз опухолевыми клетками, даже при наличии кислорода, является их основным отличием от нормальных клеток. Анаэробный гликолиз - отголосок той давней эпохи, когда в атмосфере Земли не было кислорода и одноклеточные организмы существовали за счет гликолиза. Современные простейшие до сих пор сохранили это свойство своих предков.

Исходя из предложенной инволюционной теории канцерогенеза, увеличение вероятности метастазирования опухоли после её биопсии, нерадикальной операции, нерадикальной химио- или лучевой терапии можно объяснить попыткой автономных опухолевых клеток, имеющих признаки простейших, найти себе безопасное место в организме человека - в костях, легких, печени, головном мозге. А то, что после курса лучевой терапии радиологии у злокачественных клеток появляется радиорезистентность и увеличение пролиферативной активности, можно объяснить появлением после облучения новых генераций опухолевых клеток, которые приобрели большую устойчивость к ионизирующему излучению и усилили свою пролиферативную активность.

Существующие сегодня основные способы лечения злокачественных клеток не являются достаточно эффективными, так как направлены только на уничтожение опухолевых элементов и не учитывают условия, в которых существует опухоль и организм во время лечения. Химиотерапевтический, радиологический и хирургический способы лечения рака ухудшают общее состояние больного - появляется анемия, лейкопения, интоксикация химическими препаратами и радиоактивными веществами (хемолучевое лечение), происходит травматизация больного (хирургическое лечение). Это основные способы лечения рака, которые применяются в клиниках всех стран. Всего пару дней назад американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) одобрило использование совершенно нового направления в онкологии - генной терапии для пациентов в возрасте от 3 до 25 лет, страдающих острым лимфобластным лейкозом.

Новые направления в улучшении и лечения онкологических заболеваний, необходимо искать в новых методах лечения, в так называемой адъювантной терапии, в средствах физического и химического воздействия, улучшающих общее состояние больного и ухудшающие условия существования опухоли.

В лучевой терапии средства, усиливающие чувствительность злокачественных клеток к ионизирующему излучению, называются радиомодифицирующими. Причем ряд методов усиления радиочувствительности опухолей основан на использовании кислородного эффекта (Медична радіологія , стор. 326). В связи с тем, что гипоксия рассматривается как ключевой фактор инволютивного развития злокачественных клеток, необходимо улучшать различными методами оксигенацию опухоли и организма в целом. Восстановление нормального состояния периферической крови и предотвращения анемиии (как одного из факторов, который препятствует поступлению кислорода в ткани) является еще одним обязательным элементом терапии больных раком.

Новые медицинские методы лечения рака, без сомнения, еще будут появлятся, учитывая новые теории и экспериментальные открытия в этом направлении. Но уже сейчас ясно, что в профилактике и лечении рака целесообразно применять средства, устраняющие анемию, улучшающие оксигенацию и кровоснабжение тканей организма человека. При этом оказывается, что широко всем известные рекомендации, укрепляющие здоровье, также полезны и для профилактики рака. Например, физические упражнения и прогулки на свежем воздухе улучшают оксигенацию и кровоснабжение тканей. Полезны также всевозможные древние дыхательные практики, например пранаяма, хатха-йога, цигун. Для людей, не владеющих такими практиками, необходимо хотя бы регулярно выполнять простые дыхательные упражнения, например, делать 10 глубоких вдохов 3 раза в день (только так свежий воздух достигает альвеол, что может быть приравнено к короткой прогулке на свежем воздухе). Возникающее при этом легкое головокружение, так называемое «кислородное опьянение», означает, что вы достигли результата - насыщения организма кислородом.

На фото - деление раковой клетки

Мутационная теория канцерогенеза – это основная концепция о том, что онкологические заболевания являются генетическими, и в их основе лежат изменения в геноме.

В подавляющем большинстве рак развивается из всего лишь одной опухолевой клетки. Исходя из данной теории, к раку проводят накопленные мутации всего в одной клетке в специфических участках ДНК, которые приводят к развитию дефектных белков.

Развитие мутационной теории

Основоположником мутационной теории рака можно считать Теодора Бовери, высказавшего предположение о том, что нарушения в хромосомах приводят к образованию раковых клеток, сделано это было в 1914 году. После было обнаружено влияние ионизирующего излучения на мутации, а также множество других связей. На сегодняшний день учеными распознано более 100 , ассоциированных с раком.

По мнению специалистов, прямым доказательством мутагенной теории концерогенеза является наличие генов-супрессоров и протоонкогенов , изменение их структуры происходит в результате разнообразных мутационных событий, среди которых и точечные мутации. В результате развиваются злокачественные трансформации.

Гены-супрессоры — это гены, которые кодирующие белки, которые подавляют разрастание ткани в результате размножения клеток.

Протоонкогены — это гены, которые также кодируют белки. В случае нарушения их работы возможно развитие пухолевого процесса. Мутации, которые затронули такие клетки, повышают риск возникновения злокачественного новообразования.

Таким образом, гены-супрессоры опухолей, или антионкогены, — это гены, которые подавляют развитие опухоли.

Открытие и изучение клеточных протоонкогенов было впервые осуществлено при помощи специальных ретровирусов — восокоонкогенных РНК-вирусов, которые несут в своем составе трансформирующие гены. Молекулярными и биологическими методами было выявлено, что ДНК здоровых клеток некоторых видов аукариот содержит особые последовательности, которые схожи с вирусными . Они получили название протоонкогены. Превращение таких последовательностей в онкогены обычно происходит как раз в результате мутаций .

В конце прошлого века были обнаружены гены, которые препятствуют делению клеток и выходу их из дифференцированного состояния. Из-за своей противоположной функции по отношению к онкогенам они были названы генами-супрессорами или антионкогенами злокачественности. Таким образом, такие гены совместно с протонкогенами создают сложную системуконтроля клеточной дифференцировки и пролиферации, а злокачественная трансформация создается при нарушении такой системы.

Гипотеза Кнудсона

В 80-х годах прошлого столетия ученый Альфред Кнудсон предложил теорию, которая сейчас известна как теория двойной мутации или двойного удара. Она объясняет механизм появления злокачественной опухоли сетчатки глаза. Данные статистического анализа доказали проявление различных форм опухоли глаза в результате двух событий: наследственной и ненаследственной мутации. Дальнейшие исследования подтвердили данную теорию, и на сегодняшний день она считается классической.

Современные представления в онкологии предполагают, что для завершения начавшегося процесса образования опухоли необходимо от трех до шести генетических повреждений. Данные молекулярно-генетических, экспериментальных (на основе трансгенных животных и трансформированных животных), клинических и эпидемиологических исследований полностью согласуются с данными представлениями.

Мутаторный фенотип

Возникновение онкологических заболеваний у людей значительно превышает теоретическое ожидание, если учесть случайное и независимое возникновение в опухолевой клетке мутаций. Чтобы объяснить данное противоречие была предложена модель мутаторного фенотипа. У человека известны 6 генов стабильности. Такие клетки с дефектом характеризуются увеличением частоты спонтанных мутаций от двукратного до шестидесятикратного повышения мутабельности.

Кроме мутационной теории мутагенеза, принимаемой за основу на сегодняшний день, существует и множество ее альтернативных вариантов.

Одним из основных вопросов канцерогенеза является вопрос о том, подвергаются ли онкотрансформации одиночные клетки или первоначальный канцерогенный фактор(ы) воздействует(ют) на большое количество сходных клеток?

Моноклональное происхождение новообразований из клона (потомства) одной перерожденной клетки было показано на примере опухолей, происходящих из B-лимфоцитов (B-клеточные лимфомы и плазмоклеточные миеломы), клетки которых синтезируют определенные иммуноглобулины, а также на некоторых других типах опухолей. При этом по мере прогрессирования опухоли из начального клона опухолевых клеток могут развиваться субклоны в результате дополнительных продолжающихся генетических изменений, так называемые "многократные толчки".

Согласно теории "опухолевого поля", сначала поле образуется потенциально неопластических клеток, а затем, в результате размножения одной или большего количества таких клеток может развиться опухоль. При этом от отдельных клональных предшественников может возникнуть несколько обособленных новообразований. Эта теория объясняет происхождение некоторых новообразований в коже, эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике. Признание факта существования опухолевого поля имеет практическое значение, так как наличие одного новообразования в любом из этих органов должно насторожить клинициста в отношении возможности наличия других подобных новообразований. Например, развитие рака в одной из молочных желез повышает риск возникновения рака в другой приблизительно в 10 раз.

Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и "опухолевого поля" в настоящее время предложен ряд взаимосвязанных концепций:

Мутационная теория рака;

Эпигенетическая теория рака;

Хромосомная теория рака;

Теория раковых стволовых клеток;

Вирусная теория рака;

Иммунная теория рака;

Теория химического канцерогенеза;

Эволюционная теория рака.

Мутационная теория рака

Согласно мутационной теории, возникновение злокачественных опухолей связано с изменением (мутацией) генома клетки, и в большинстве случаев злокачественное новообразование имеет моноклональное происхождение, т.е. развивается из одной мутировавшей половой или чаще соматической клетки. Доказательством мутационной природы рака является обнаружение мутаций в протоонкогенах и генах-супрессоров опухолей, вызывающих злокачественную трансформацию клеток. Основные классы генов и их белковых продуктов, которые могут выступить в роли онкогенов или генов-супрессоров опухолей представлены в таблице 2.

Что это такое? Молекулярно-биологическими методами было установлено, что ДНК нормальных эукариотических клеток содержит последовательности, гомологичные вирусным онкогенам, которые получили название протоонкогенов. Протоонкогены являются нормальными клеточными генами. Более того, они участвуют в регуляции важнейших клеточных процессов - клеточного деления, клеточной смерти, репарации ДНК, и их повреждение в результате мутации приводит к неконтролируемому делению клеток и их повышенной устойчивости к апоптозу. Они обладают высокой эволюционной консервативностью, что также подтверждает их важную роль в жизнедеятельности клеток.

Таблица 2. Основные классы онкогенов и генов-супрессоров опухолей

Природа гена / белка	Ген / белок (примеры)	Локализация опухоли (примеры)
Факторы роста		Глиомы, саркомы
	Многие опухоли
Рецепторы		Глиобластомы, рак груди
	Рак груди, яичников, слюнных желез
Передача сигнала		Рак легких, яичников, кишечника и другие лейкемии
Факторы активации		Лейкемии, рак груди, желудка, легких
Факторы транскрипции		Нейробластомы, глиобластомы
Факторы блока		Рак кишечника
Передатчики и блокаторы передачи		Рак поджелудочной железы
	Лейкемии, рак периферической нервной системы
Контроль клеточного цикла		Рак груди
	Разные опухоли
	Меланома
	Ретинобластома, остеосаркома (наследств.)
		Многие опухоли (1/2 всех) (наследств.)
	Разные опухоли
Бессмертие	Теломераза	Разные опухоли
Другие гены-супрессоры опухолей		Рак кишечника (наследств.)
	Рак груди (наследств.)
Репарация ДНК	Гены репарации	Рак кишечника, ксеродерма (наследств.)
	Рак груди (наследств.)

Можно выделить несколько основных типов мутаций, приводящих к превращению протоонкогена в онкоген.

· Мутация протоонкогена с изменением структуры специфического продукта экспрессии гена приводит к образованию изменённого белка.

Рассмотрим, например, мутации в гене-супрессоре опухолей TP53, кодирующем белок р53. Молекулы белка р53 могут находиться в различных конформационных состояниях (рис.3), выполняя разные физиологические функции.

Рисунок 3. Схематическое изображение различных конформационных состояний р53 (эпитопов), распознаваемых специфическими антителами. Онкогенные мутации вызывают необратимый переход молекулы в денатурированное состояние, при котором открывается ранее недоступный эпитоп и, наоборот, исчезают некоторые ранее доступные эпитопы (по: Б.П. Копнин Опухолевые супрессоры и мутаторные гены (avpivnik.ru/works/new/newinf05_doc).

В обычных условиях белок р53 находится в латентной форме со слабой транскрипционной активностью. При этом он связывает белки, участвующие в репарации ДНК, обладает активностью 3"-5"-экзонуклеазы и стимулирует рекомбинацию и репарацию ДНК. При различных стрессах и внутриклеточных повреждениях могут происходить пост-трансляционные модификации р53, в частности, фосфорилирование и ацетилирование определенных аминокислот, что определяет его переход в так называемую стрессовую конформацию. Такой белок значительно более стабилен, резко увеличивается его количество в клетке, и как фактор транскрипции, он эффективно активирует и/или подавляет экспрессию специфических генов-мишеней, следствием чего являются остановка клеточного цикла и апоптоз. Кроме того, активация белка р53 ведет к изменению экспрессии генов некоторых секретируемых факторов, в результате чего может изменяться размножение и миграция не только поврежденной, но и окружающих клеток. При этом, в стрессовой конформации, способность р53 стимулировать рекомбинацию и/или репарацию ДНК в значительной степени снижается. Основные функции активного белка р53 представлены на рисунке 4.

В белке р53 центральный домен (аминокислоты 120-290) непосредственно узнает и связывает специфические последовательности ДНК регулируемых генов, так называемые р53-реактивные элементы, состоящие из расположенных друг за другом последовательностей с общей структурой типа PuPuC(A/T)(A/T)GPyPyPy (Pu - пурин, Py - пиримидин). Именно в этом ДНК-связывающем домене локализуется большинство точечных мутаций, обнаруживаемых в различных опухолях человека.

Характерные для опухолевых клеток бессмысленные мутации приводят к резкому изменению конформации молекулы белка р53, в результате чего происходит потеря или ослабление способности связывать и активировать гены с р53-реактивными элементами, репрессировать другие специфические гены-мишени, ингибировать репликацию ДНК и стимулировать репарацию ДНК. Причем, так как р53 образует тетрамерные комплексы, мутации в одном аллеле гена ТР53 вызывают инактивацию и продукта второго, неповрежденного аллеля.

Мутации в гене TР53, приводящие к инактивации белка р53, являются наиболее универсальными молекулярными изменениями в различных новообразованиях человека.

Более чем в половине всех опухолей человека (50-60% новообразований более чем 50 различных типов) обнаруживаются мутации гена TР53. В отличие от других опухолевых супрессоров, для которых характерны мутации, прекращающие синтез белка (делеции, образование стоп-кодонов, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга мРНК), подавляющее большинство (более 90%) мутаций TР53 представляет собой бессмысленные мутации, ведущие к замене одной из аминокислот в белковой молекуле на другую.

Рисунок 4. Охранные функции р53. Факторы, вызывающие транскрипционную активацию р53 и биологические эффекты, вызываемые изменениями их экспрессии.

· Другим типом мутаций, приводящих к онкотрансформации клеток, являются точечные мутации регуляторной последовательности протоонкогенов, вызывающие повышение уровня их экспрессии.

Ярким примером таких мутаций является активация протоокогенов семейств ras и raf. Эти гены участвуют в управлении клеточным циклом и являются центральными регуляторами пролиферации и выживания клеток. Точечные мутации этих генов в онкотрансформированных клетках приводят к постоянной стимуляции пролиферации клеток, что способствует росту и инвазии опухоли и развитию метастазов. Мутации одного из генов семейства ras: H-ras, K-ras или N-ras обнаруживаются примерно в 15% случаев злокачественных новообразований у человека. У 30% клеток аденокарцином лёгкого и у 80% клеток опухолей поджелудочной железы обнаруживается мутация в онкогене ras, что ассоциируется с плохим прогнозом протекания заболевания. Мутации генов ras и raf , например, наблюдаются в более 90% клинических случаев меланомы человека. Существуют 3 основные формы мутаций в гене raf: A-raf, B-raf, C-raf. Формирование B-raf мутации играет ключевую роль в патогенезе меланомы. Мутантный белок BRAF постоянно активирует митоген-активируемые протеинкиназы ERK, которые регулируют клеточный цикл. Это стимулирует пролиферацию клеток. Подобные мутации наблюдаются приблизительно в 60-70% первичных меланом и в 40-70% случаев метастатических меланом. При этом B-raf мутации вовлечены в инициирование, но не в прогрессию меланом. Мутация V600E, при которой глутамат в положении 600 заменяет валин, найдена в 80-90% всех B-raf мутаций в меланоме; тогда как мутации в A-raf и C-raf при меланоме наблюдаются редко. Мутации в генах N-ras и B-raf также регулируют экспрессию субъединиц интегринов, что приводит к повышению инвазии клеток меланомы и васкуляризации опухоли, т.е. развитие в ней капиллярной сети.

· Перенос гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации).

Потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.

Функции генов-супрессоров противоположны функциям протоонкогенов. Гены-супрессоры тормозят процессы клеточного деления и выхода из дифференцировки, а также регулируют апоптоз. В отличие от онкогенов, мутантные аллели генов-супрессоров рецессивны. Отсутствие одного из них, при условии, что второй нормален, не приводит к снятию ингибирования образования опухоли, и в ряде случаев инактивация генов-супрессоров ведет к развитию онкологических заболеваний.

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста, дифференцировки и программируемой гибели.

В настоящее время получены многочисленные подтверждения мутационной (генетической) теории рака. Однако, известно, что частота спонтанных мутаций отдельных генов человека в расчете на один ген крайне низка и составляет около 10-5, т.е. одна мутация на 100 тысяч генов. Суммарно частота доминантных мутаций в популяциях человека равна 1%, рецессивных - 0,25% и мутаций хромосом - 0,34%. Доля людей с врожденными дефектами, которые могут проявляться в разных возрастах, составляет около 11%. При этом для возникновения и дальнейшего развития опухоли недостаточно одной мутации, необходимо несколько разных мутаций.

В большинстве случаев для полного превращения нормальной клетки в опухолевую в ней должно накопиться порядка 5-10 мутаций. Последние исследования показывают, что прогрессия опухоли определяется не только генетическими, но и эпигенетическими изменениями, которые возникают значительно чаще, чем истинные мутации.

Оказалось, что именно ряд эпигенетических изменений во многом способствует дестабилизации генома и большей вероятности возникновения мутаций в генах.

Cancer - рак, (здесь - раковая опухоль), genesis - происхождение, возникновение. Канцерогенез - наука, представляющая современные воззрения на происхождение опухолей, не только раковых. Более широкое и этимологически правильное для отечественной онкологии название процесса - бластогенез. В иностранной литературе часто оба понятия считаются идентичными.

В любом многоклеточном организме на протяжении всего процесса жизнедеятельности происходит обновление клеточного состава тканей, при этом объем определенной ткани или органа является относительно постоянным. Естественная гибель клеток, происходящая за счет апоптоза, контролируется организмом. Восполнение утраченных клеток происходит за счет размножения и дифференцировки стволовых клеток, которые находятся под строгим контролем. Этот процесс контролируется факторами роста. Контроль осуществляется путем нескольких механизмов, часть которых расшифрована, но многие процессы остаются еще не ясными. Стволовые клетки могут до определенного момента находиться в недифференцированном состоянии или имеют исходно минимальные признаки дифференцировки, а при получении определенного сигнала подвергаются превращению в клетку соответствующей ткани. В процессе размно- жения они могут накапливать генетические изменения, которые постепенно увеличивают опасность перерождения клетки и превращения ее в опухолевую. Нарастает функциональный дисбаланс между генами, контролирующими апоптоз клеток.

Этиология и патогенез опухолей изучаются в разделе экспериментальной онкологии. Для этого используются различные модели опухолевой патологии у животных: спонтанные и индуцируемые воздействием канцерогенов, а также перевиваемые опухоли и культуры опухолевых тканей. Экспериментальные данные показывают, что любая опухоль, в том числе дисэмбриогенетическая, может быть воспроизведена у животного при применении канцерогенных воз- действий. Современные методы биохимии и иммунологии, цитологии, электронной микроскопии позволяют на молекулярном уровне

изучать изменения генетического аппарата клетки в процессе малигнизации.

Несмотря на активное изучение этиологии и патогенеза опухолей, в современных представлениях об этих проблемах остается много нерешенных вопросов. Так, признаки клеточной атипии сопровождают размножение клеток и при физиологических процессах, но до определенного момента клетки не являются опухолевыми. Таким образом, отправной точкой следует считать мутагенное воздействие некоего фактора на хромосомный аппарат клетки.

Опухоли - особый вид патологии, который довольно широко распространен в живой природе. Опухоли известны и у растений, и у всех классов животных. Они характеризуются автономным ростом и размножением клеток в очаге заболевания, при этом вначале рост опухоли происходит из первоначального зачатка, без вовлечения в этот процесс окружающих неизмененных клеток.

По современным представлениям, опухоли появляются в результате нарушения в каком-либо месте регуляции процессов размножения. При нарушении этого контроля может возникнуть избыток ткани соответствующей дифференцировки (гиперплазия). По клиническим наблюдениям, чаще всего это случается в среднем и пожилом возрасте, в связи с этим рак обычно проявляет себя как болезнь пожилых. Со временем в клетках этой зоны накапливаются мутации, появляются признаки доброкачественной, а затем злокачественной опухоли.

Злокачественная опухоль, новообразование - особая форма роста тканей, обладающая определенными специфическими свойствами. Признаками злокачественности в настоящее время признаются следующие.

1. Безудержный, не поддающийся контролю со стороны организма-носителя процесс размножения клеток. Каждая клетка нормальной ткани обладает свойством апоптоза. Апоптоз - генетически запрограммированная гибель клетки через определенный промежуток времени. Без воздействия извне опухолевая клетка не погибает, или гибнет только вместе с ее носителем.

2. Способность к метастазированию. Метастазирование - явление, при котором опухолевые клетки отрываются от основного очага, разносятся по организму лимфой или кровью. Некоторые клетки, отделившиеся от первичной опухолевой массы, переместившиеся с током лимфы или крови в другие регионы тела, дают начало росту

вторичных опухолей - метастазов. Клетки опухоли слабо сцеплены между собой, легко отделяются от возникшего конгломерата и попадают в сосудистое русло, однако факт попадания клетки в сосудистое русло еще не означает, что разовьется метастаз. Известно, что, несмотря на наличие опухолевых эмболий, метастазы в некоторых органах (селезенка, миокард, скелетные мышцы) развиваются редко. Таким образом, появление метастаза нельзя свести только к механической закупорке капилляров опухолевыми эмболами. Клетка должна попасть во внеклеточное пространство, что случается благодаря свойствам опухолевой клетки разрушать эндотелий сосудов. Метастазы рака в своем развитии проходят также фазу промоции. Происходит распространение опухолевого процесса по организму.

3. Инвазивный, инфильтративный, местнодеструирующий рост. Инфильтративный рост опухоли - проникновение опухолевых клеток в окружающие неизмененные ткани. Главным признаком злокачественной опухоли является ее выход за пределы территории, предназначенной для данной ткани. Если опухоль врастает в подле- жащую ткань, происходит инвазия внедрение опухолевых клеток - первый признак злокачественной опухоли.

Все последующие поколения клеток злокачественной опухоли, так же как исходные, имеют все перечисленные свойства: способность к безостановочному процессу размножения, инфильтративному росту и метастазированию.

Два последних признака не являются абсолютно специфичными. Например, своего рода отсевы (метастазы) может давать гнойный очаг (септикопиемия), эндометриоз (разрастания эндометрия в разных органах). Инвазивный рост характерен для нервных элементов и меланобластов в эмбриональном периоде развития, трофобластов во время беременности. Механизм этих процессов различен, но важен факт, что такие свойства не являются характерными только для опухолей.

Опухоль, бластома (от греч. blastos - росток, зародыш), новооб- разование - патологический процесс, сопровождающийся избыточным, нерегулируемым разрастанием тканей, которые состоят из качественно изменившихся, утративших дифференцировку клеток организма. Канцерогенез, бластогенез, неогенез, онкогенез - (neos - новый, onkos - опухоль, genesis - происхождение, возникновение) - термины, обозначающие процесс превращения нормальной клетки в опухолевую. Опухолевая трансформация, (бластрансформация) -

критический этап онкогенеза, т.е. момент окончательного превращения нормальной клетки в опухолевую. Он с трудом поддается фиксации в эксперименте, а в клинических условиях практически неуловим. Другим признаком злокачественности является распространение опухолевых клеток в окружающие ткани, туда, где быть клеток данной ткани не должно. Этот второй признак опухоли, инвазивный рост, характерен только для злокачественных опухолей.

Одна из важнейших характеристик опухолей - морфологическая. Она сообщает, из какой ткани развилась опухоль. Число известных сегодня видов опухолей составляет около двухсот. Рак - одна из разновидностей злокачественных опухолей, а именно злокачественная опухоль, исходящая из клеток эпителиальной ткани (слизистые оболочки, кожа, эпителий желез). Различают несколько вариантов строения рака: плоскоклеточный, базальноклеточный, аденокарцинома и др., развивающиеся из различных слоев и видов эпителия. Наиболее частым является железистый рак - аденокарцинома. Слизистые оболочки имеются в большинстве внутренних органов, соответственно рак может потенциально возникнуть в любом из них.

Злокачественные опухоли, исходящие из клеток тканей, имеющих мезенхимальное происхождение (мышцы, хрящи, кости, жировая клетчатка и т.д.), называют саркомами. Саркомы более часто развиваются у молодых людей. Рак встречается в 10-15 раз чаще, чем саркома, чаще заболевают лица пожилого возраста. Кроме рака и саркомы, существует множество других злокачественных опухолей: меланомы, разнообразные опухоли кроветворной ткани.

3.1. ТЕОРИИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

Увеличение объема тканей в области патологического очага (припухлость) сопровождает некоторые другие неопухолевые патологические процессы - травмы, воспаление и т.п. Это связано с отеком и лимфоцитарной инфильтрацией поврежденного участка. Интенсивное размножение клеток также встречается при различных физиологических и патологических процессах: при заживлении ран, продуктивном воспалении, регенерации, организации гематом и инкапсуляции инородных тел, гиперплазии и т.д. Во всех этих случаях оно имеет приспособительный и защитный характер. Истинные опухоли растут за счет количественного увеличения трансформированных клеток.

Теоретические предположения о природе опухолей высказывались давно, но гипотезы, на основании которых могли выполняться научные исследования, появились только в XVIII-XIX вв. с возник- новением микроскопии и появлением гистологии. Представления о структуре тканей и возможность изучения их глубоких слоев с помощью лучей Рентгена были также серьезным стимулом для развития онкологии.

Ранний этап представлений о природе онкологических заболеваний связан с именами Вирхова, Конгейма, Фишера-Вазельса и др. На основе большого клинического материала Р. Вирхов (1867) высказал предположение об этиологическом значении повторных механических и химических повреждений для возникновения раковых опухолей. Конгейм (1877) высказал предположение о дистопии зародышевых зачатков как причине развития опухолей. По теории Фишера-Вазельса (1929) особое значение в процессе онкогенеза придавалось регенерации, которая может спровоцировать транс- формацию клеток в опухолевые. Теория химического канцерогенеза подтверждалась клиническими наблюдениями. Еще в конце XVIII века П. Потт описал рак мошонки у трубочистов. В 1916 г. опубликованы классические исследования Ямагивы и Ичикавы, показавших возможность получения индуцированных каменноугольным дегтем опухолей животных.

В настоящее время существуют различные теории и гипотезы онкогенеза - наследственная, химическая, вирусная, хромосомная и т.д., из которых ни одна пока не может считаться единой, общепринятой. Все теории отражают лишь различные стороны одного процесса - повреждения генома клетки.

К настоящему времени доказано, что любая живая клетка содержит в структуре ДНК протоонкогены. Это участки генома клетки, некие полипептидные соединения, которые при тех или иных условиях переходят в активную форму - онкогены. Последние, в свою очередь, обусловливают бласттрансформацию клетки (злокачественное перерождение, канцерогенез), которая дает начало росту опухоли. Факторов, способствующих переходу протоонкогена в активную форму, великое множество - химикаты, радиация, инсоляция, вирусы и т.п.

При опухолевой трансформации наблюдаются процессы, для обозначения которых пользуются нижеследующими специальными терминами. Для понимания процессов, происходящих в опухолевой ткани, требуется различать их содержание.

Гиперплазия - увеличение количества клеток без их качественных изменений. Пролиферация - размножение. Дисплазия - процесс, при котором обнаруживается атипическая пролиферация, нарушение формы структурирования и организации клеточных пластов, это явление упоминается наиболее часто для оценки степени опухолевой трансформации ткани в целом. В зависимости от выраженности ядерной и клеточной атипии различают дисплазию низкой, умеренной и высокой степени, при этом изменяются структура и форма клеток, они имеют разную величину и форму. Дисплазия обычно сопровождается явлениями дистопии (наслоение, погружение) клеточных слоев. Тогда как для каждой отдельной клетки отмечают степень атипии на пути ее превращения в опухолевую.

В опухолевой клетке, как правило, резко изменяются ее ультраструктурные свойства. Изучение клеток опухоли при электронной микроскопии позволяет проследить наличие значительно большего количества митохондрий, обеспечивающих клетку энергией и увеличивающих интенсивность процессов обмена. Появляются аномальные митохондрии, изменяются их форма, величина и расположение. Появляются дополнительные ядра в клетке. Часто опухолевые клетки являются многоядерными, а соотношение цитоплазмы и ядра обычно меняется в сторону увеличения ядра. Прослеживается резкий атипизм ультраструктуры всех органелл клетки, он выражается и в увеличении их количества и формы. В опухолевой клетке появляется значительное количество лизосом и повышение их функциональной активности, направленной на обеспечение жизнедеятельности опухолевой клетки за счет гидролиза белков, жиров, углеводов и образования исходных продуктов, которые клетка не может синтезировать.

Значительно выраженная степень атипии, определяемая при световой и ультраструктурной микроскопии, обозначается термином «анаплазия». Анаплазия ткани - отсутствие дифференцировки клетки, утрата клетками способности формировать нормальные тканевые структуры и потеря ими специализированной функции, возвращение ее к более примитивному типу.

Эти морфологические детали в известной мере сближают опухолевые анаплазированные и эмбриональные клетки и указывают на их большую метаболическую активность. В применении к опухолям этот термин не точен, так как клетки не возвращаются к ранее пройденным этапам эволюции. В ходе онкогенеза клетки приобретают

иную чем в норме при регенерации или эмбриогенезе дифференцировку, поэтому более правильно употреблять термин «катаплазия». Катаплазия клеток (каtа - приставка, обозначающая движение сверху вниз) - приближение к более примитивному строению, незрелой ткани. Кроме того, в опухолях можно наблюдать явления метаплазии, которая представляет собой замещение одного вида зрелой ткани другим, развивающимся из того же зародышевого листка, - это патология клеточной дифференцировки. Апоптоз - процесс запрограммированной гибели клетки, является основным естественным средством защиты от избыточной пролиферации и прогрессирования опухоли. Автономность - бесконтрольность роста.

Процесс онкогенеза имеет свои закономерности и стадии. Основные стадии таковы: инициация, промоция, деление измененной клетки и, наконец, собственно рост опухоли. В фазу инициации происходят необратимые нарушения генотипа клетки: мутации, хромосомные перестройки, клетка становится предрасположенной к трансформации. Этот скрытый период имеет разную длительность и различный исход. Такая клетка может остаться и какое-то время существовать среди неизмененных клеток, может погибнуть, не превратившись в опухолевую.

Далее на этой же доклинической стадии по завершении фазы инициации наступает фаза промоции. Происходит усиленная трансформация протоонкогенов в онкогены. Вторая фаза характерна тем, что клетка приобретает фенотип, соответствующий измененному генотипу. Фенотип трансформированной клетки реализуется в процессе ее жизнедеятельности в виде атипии, той или иной степени внешних изменений. Этот этап также обратим, клетка может вернуться к нормальному фенотипу. Чтобы трансформированный фенотип стал устойчивым, необходимо длительное воздействие канцерогенов.

Инициация и промоция обусловлены действием канцерогенов внешней или внутренней среды. Вторая фаза доклинического рака завершается делением такой трансформированной клетки. Это и есть начало роста собственно опухоли, который почти сразу приобретает автономный характер. Следующий этап - закрепление нарушенного генотипа в дочерних клетках - клонирование. Затем начинает формироваться колония трансформированных клеток. Появившаяся колония опухолевых клеток своими размерами еще не превышает образования диаметром 1- 2 мм. В таком виде эта колония может существовать неопределенное время. Его продолжительность

напрямую зависит от степени утраты механизмов апоптоза и степени иммунного ответа. Значительная роль на этом этапе принадлежит ангиогенезу, что обеспечивает поступление питательных веществ к месту развития опухоли. Этот процесс зависит от выработки соответствующего фактора роста эндотелия сосудов. Выработка ферментов, называемых металлопротеиназами, разрушает межклеточное вещество. На этом месте происходят рост сосудов и усиленное размножение измененных клеток, наступает собственно фаза опухолевого роста. Колония опухолевых клеток получает условия для дальнейшего роста и распространения и выхода из первичного очага. Накопление массы опухоли происходит не только за счет интенсивного размножения клеток, но и за счет более длительного срока жизни, а также за счет усиленного обеспечения опухоли пластическими средствами, что происходит за счет процессов неоангиогенеза.

На этой стадии онкогенеза характер деления клеток отличается от всех физиологически обусловленных видов размножения. Онкоген кодирует матричную РНК, и начинается синтез какого-либо гормона, специфического белка, например эпидермального фактора роста. Одновременно на поверхности клетки появляется избыточное количество рецепторов к этому белку. Таким образом, происходит стимуляция клеткой собственного деления, однако до конца механизмы переключения с программы апоптоза на другую программу остаются не ясными.

Рецепторы принимают сигнал синтезированного белка, далее этот сигнал передается в ядро клетки и достигает того же онкогена. Последний нарушает процессы естественной регуляции количества вырабатываемого белка и вместо ограничения его синтезирования возникает замкнутый круг избыточной продукции, который принято называть апокринной стимуляцией клетки. На определенном этапе эффект апокринной стимуляции одной клетки из-за постоян- ной выработки стимулирующих ростовых факторов преобразуется в паракринную стимуляцию соседних клеток. Вначале увеличивается количество рецепторов на их поверхности, затем сигнал передается в ядро клетки, стимулируя там гены, ответственные за выработку тех же факторов. Происходит нарушение репарации ДНК, дифференцировки и апоптоза клеток, что и приводит на поздних стадиях канце- рогенеза к развитию предрака и рака.

Меняются биохимические свойства клеток, утративших нормальную дифференцировку. Биохимическая анаплазия опухолей выра-

жается рядом особенностей обмена, отличающих их от нормальных тканей. Ткань опухоли богата холестерином, гликогеном и нуклеиновыми кислотами. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных каталитических систем, т.е. цитохромоксидазы и каталазы. Выраженные гликолитические процессы сопровождаются накоплением в ткани молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли также усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой преобладают явления анаэробного гликолиза. На поверхности опухолевых клеток может меняться набор гормональных и других специфических рецепторов.

Опухолевая прогрессия - изменение свойств опухоли по мере ее роста. Обычно она связана с нарастанием одного или нескольких из перечисленных свойств в сторону большей агрессивности, например происходит утрата чувствительности опухоли к лечению гормонами и др. лекарственными препаратами. Эти явления связаны с накоплением и углублением генетических нарушений, происходящих в опухолевых клетках. Опухолевая прогрессия идет в направлении усиления признаков малигнизации.

3.2. ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА. ЭКЗОГЕННЫЕ И ЭНДОГЕННЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

Современной наукой однозначно доказано, что любая живая клетка на Земле содержит в себе протоонкогены (особые полипеп- тидные субстанции), которые при тех или иных условиях переходят в активную форму - онкогены. А вот онкогены уже и выстраивают бластный, злокачественный вариант клетки, который дает начало росту опухоли. Факторов, способствующих переходу протоонкогена в активную форму, великое множество - химикаты, радиация, инсоляция, вирусы и т.п. Все эти факторы и являются по своей сути канцерогенами.

В соответствии с современными представлениями канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления генетических мутаций и др. нарушений ДНК, приводящих к нарушению клеточного цикла, дифференцировки, апоптоза, а также к неэффективному функционированию клеточного иммунитета. Канцерогенез претерпевает несколько этапов накопления генетических изменений различной длительности, причем время, необходимое для окончательной транс-

формации клетки в опухолевую, различается не только при разных опухолях, но и у отдельных индивидуумов. В значительной мере это связано с длительностью экспозиции канцерогена, его дозой, а также сопротивляемостью организма.

Воздействие канцерогена может быть длительным в малых дозах или однократным, но большой интенсивности (солнечное излучение, радиация). Факторы, способствующие переходу протоонкогена в активную форму, называют канцерогенными.

По определению экспертов ВОЗ (1979), «канцероген - это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимые изменения и повреждения в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют контроль над соматическими клетками». Среди них различают эндогенные и экзогенные канцерогены. Экзогенные канцерогенные факторы принято делить на механические, физические, химические, радиационные, вирусные. Из множества причин, повышающих риск развития злокачественной опухоли в организме, значимость их как возможного ведущего фактора неравнозначна. Подсчитано, что особенности питания в развитии рака являются ведущими и составляют от 30-35%. Курение определяет развитие рака в 30%, вирусные агенты - в 17%, алкоголь - в 4%, загрязнения окружающей среды - в 2%, отягощенная наследственность - в 1-2%.

Наиболее значимыми в развитии предопухолевой, следовательно, и опухолевой патологии являются воздействия механических факто- ров (хроническая травма) и различных химических веществ, поступающих в организм с пищей, а также курение. Итак, 80-90% всех форм рака у человека - результат действия факторов окружающей среды: химических веществ, вирусов, физических агентов (рентгеновских, радиевых и ультрафиолетовых лучей). Для радиационного воздействия принята безпороговая концепция канцерогенеза. Даже минимальные дозы облучения могут спровоцировать бласттрансформацию. Под влиянием облучения могут развиться опухоли в разных органах. Наибольшим считается риск возникновения гемобластозов на коже, в костях, в легких, молочной и щитовидной железах и др.

К канцерогенным веществам относятся представители различных классов химических соединений: полициклические углеводороды, азокрасители, ароматические амины, нитрозамины и др. Известно большое число канцерогенных агентов, относящихся к полициклическим углеводородам (3,4-бензпирен, 20-метилхолан-

трен, 9,10-диметил-1,2-бензантрацен и др.), обладающих местным опухолеродным действием, к аминоазотсоединениям (ортоамино- азотолуол и др.), имеющим избирательное органотропное действие и к некоторым другим классам соединений. В основном это полициклические ароматические углеводороды, которые образуются при горении угля, нефти, бензина, табака. Канцерогены поступают в организм человека ингаляционным путем, а также с пищей и водой. Наиболее распространенный канцероген - 3,4-бензпирен, появившийся как следствие урбанизации и промышленной деятельности человека, используется как индикатор загрязнения воздуха.

Мутация в генах и изменение их функции может происходить под влиянием различных причин, в бытовых условиях ведущими фак- торами риска для развития рака являются неправильное питание и курение. Наиболее значимым, широко распространенным и потенциально устранимым канцерогенным фактором считают курение. По оценкам ВОЗ, с курением табака ассоциируются приблизительно 80-85% случаев рака легкого, 80% рака губы, 75% рака пищевода, 40% мочевого пузыря, 85% рака гортани. Яркий показатель значимости курения в развитии разных опухолей имеет борьба с табакокурением в США, в результате которой число онкологических заболеваний снижается примерно на 0,5% в год. По распространенности курения Россия занимает одно из первых мест в мире. Примерно 50-60% мужчин являются активными курильщиками, очень велико количество курящих женщин.

Еще более мощный канцероген, потребляемый человеком, - этиловый спирт. Каждый отдельный фактор может вызвать 2-3-крат- ное повышение риска, а при сочетании их они повышают риск более чем в 15 раз. Выявлено, что употребление более 100 мл чистого алкоголя в день способствует развитию опухолей органов пищеварения, молочной железы и ряда других заболеваний. Связь употребления алкоголя с повышенным риском развития опухолей полости рта, глотки, пищевода, гортани, печени, молочной железы, легкого, толстой кишки доказана материалами многочисленных эпидемиологических исследований. Довольно длительное время утверждение о вреде курения даже среди онкологов не встречало понимания. Простейшее по методологии исследование (интервьюирование пациентов, проходящих обследование в связи с предполагаемыми опухолями, с последующим сопоставлением с окончательными диагнозами) выявило сильную связь с курением рака легких, а в

последующем и органов полости рта, глотки и гортани, предстательной железы, почки и т.д.

К экзогенным факторам относятся различные вещества, попадающие в организм с продуктами питания, в ряде случаев и с питьевой водой. С ними в организм человека поступают как вещества, способствующие канцерогенезу, так и тормозящие его. Увеличение потребления клетчатки, пектинов и фетатов, содержащихся в овощах и фруктах, способствует связыванию канцерогенов.

Нормальное поступление в организм витаминов и микроэлементов необходимо для стабильной работы системы обезвреживания канцерогенов и репарации ДНК. Эпидемиологические исследования показали, что витамин А и каротин играют значительную профилактическую роль в развитии эпителиальных новообразований. В профилактических мероприятиях восполнение дефицита каротина обеспечивают за счет соответствующих пищевых добавок. Ослабляет устойчивость организма к канцерогенным воздействиям также и недостаточное употребление и усвоение других витаминов особенно С, Е, В 2 и РР, регулирующих процессы ороговения и обусловливающих состоятельность общего иммунитета. Дефицит этих веществ является серьезным фактором риска для развития плоскоклеточного рака верхних дыхательных путей, пищеварительного тракта и легких.

К экзогенным следует отнести и различные неблагоприятные экологические ситуации, индивидуальные и бытовые условия, при- вычки, особенности питания. 30-70% случаев рака толстой кишки связаны с избыточным потреблением жиров, соли, нитритов и нитратов, копченостей и консервантов, дефицитом клетчатки и витаминов, избыточной энергетической ценностью пищи. Доказана роль жиров, особенно насыщенных, в этиологии и патогенезе рака молочной железы, предстательной железы, толстой и прямой кишки, легкого.

К генотоксическим канцерогенам, активаторам и коканцерогенам относятся продукты, загрязненные нитритами, нитратами, солями тяжелых металлов, мышьяком, бериллием, кадмием, свинцом, никелем и др. Изучение таких веществ имеет значение не только с позиций выяснения этиологии опухолей, но имеет и другие задачи - устранение их из окружающей среды человека с целью предупреждения образования опухолей.

Исследования в области вирусологии привели к открытию ряда вирусов, вызывающих опухоли у животных. В настоящее время

доказано, что некоторые опухоли человека имеют вирусную природу. Это вирус Эпштейн-Барр, вызывающий рак носоглотки и лимфому Беркита. Вирус гепатита В и С ассоциирован в настоящее время с гепатоцеллюлярным раком. Эти вирусы являются вторым по значимости после курения канцерогенным фактором в мире. До 80% всех первичных злокачественных опухолей печени связывают с этими агентами. На практике была показана значимость профилактики гепатоцеллюлярного рака. Широкое проведение специфической вакцинации существенно снижает риск развития гепатоцеллюлярного рака среди населения с высоким уровнем инфицирования.

Четыре семейства вирусов определены как этиологические агенты злокачественных опухолей человека. Рак шейки матки, гортани, полового члена, вульвы, заднего прохода, кожи ассоциируют с папилломавирусом человека (НРV-16, НРV-18, НРV-33). Более того, известно, что онкогенные вирусы не имеют видовой специфичности (Зильбер Л.А., 1967, Свет-Молдавский Г.Я., 1967). Установлено, что вирусы группы герпеса являются синергистами с вирусами папилломы человека в этиологии новообразований гениталий. Этот факт позволяет объяснить механизм реализации многих факторов риска. Замечена значимость в развитии опухолей гениталий таких факторов, как социально-экономический статус и половая распущенность. Явно прослеживается зависимость относительного риска от числа сексуальных партнеров и насыщенности сексуального анамнеза. Это определяет и позволяет разрабатывать меры профилактики и ранней диагностики таких заболеваний. Например, инфицирование вирусом папилломы человека и связанные с этим изменения в эпителии шейки матки являются основанием для формирования групп риска.

С вирусами, содержащими ДНК, ассоциированы некоторые виды лимфом, с ретровирусами, содержащими РНК, связывают развитие Т-клеточного лейкоза. К настоящему времени накоплены достаточно веские доказательства вирусного происхождения некоторых других опухолей: менингиомы, глиобластомы, меланомы, ЛГМ, саркомы Капоши. Считается, что факта заражения вирусом папилломы человека недостаточно для развития опухоли. Необходимо воздействие некоторых кофакторов экзоили эндогенного характера для акти- вации вирусного канцерогенеза. Доказано, что такими экзогенными кофакторами могут быть курение, а также дополнительные вирусные инфекции, например простого герпеса (herpes symplex).

В некоторых случаях контакт с определенным веществом провоцирует развитие определенного вида рака. Так, наиболее частым фактором, провоцирующим развитие мезотелиомы плевры - редкая опухоль, развивающаяся в полости плевры, перикарда или брюшины, - является контакт с асбестом. Время, прошедшее между таким контактом и развитием опухоли, может составлять 20 лет и более. Четкой связи между интенсивностью и длительностью контакта с асбестом и локализацией развития опухоли не отмечено. Большинство авторов склонны считать, что опухоли брюшины развиваются после более длительного контакта. Часто эти опухоли поздно диагностируются, хотя отличаются относительно медленным развитием.

Контакт с бериллием (производство мельхиора) провоцирует развитие хронических воспалительных изменений в легких, на фоне которых развивается профессиональный рак легкого, реже рак других органов. Бериллиоз характеризуется образованием гранулем в дистальных отделах легких с преимущественной локализацией в нижних и средних отделах. Фактически это системное заболевание, так как вовлечены лимфатические узлы, печень, селезенка, почки, кожа, миокард и др.

Онкогенное действие рентгеновских лучей и различных радиоактивных источников замечено и активно изучается с самого начала их применения в медицине. Радиоактивный йод вызывает развитие рака щитовидной железы и т.д. Процесс прогрессирования от низкой степени атипии к высокой степени может занимать от нескольких месяцев до нескольких лет. Развитие рака представляет собой многоступенчатый и нередко довольно длительный процесс. Чаще возникновению опухоли предшествует появление предопухолевых образований. Прогрессирование предопухолевой патологии обусловлено продолжающимся действием канцерогенных факторов. Прекращение этого действия может предотвратить озлокачествление, даже когда предопухолевому заболеванию по пути к раковому пере-

рождению осталось претерпеть незначительную трансформацию. Различие здоровой и атипичной опухолевой клетки прослеживается и на субклеточном уровне. Стандартный набор 46 хромосом может быть больше или меньше. Меняются расположение и длина локусов в хромосомах, протоонкогены переходят в онкогены, что приводит к развитию опухоли. Достаточно надежным объективным критерием оценки степени дисплазии в настоящее время признано содержание ДНК в клеточном ядре (плоидность клетки). Диплоидный набор хро- мосом свидетельствует о более высокой степени дифференцировки клетки. По мере «естественного» развития опухолей, как первичных, так и метастатических, проявляется тенденция к накоплению и усугублению признаков злокачественности.

В первичной опухоли и метастазах уровень степени злокачественности бывает различным. Обычно в метастатических опухолях степень нарушения дифференцировки клеток более значительная, чем в первичной опухоли, т.е. клетки в метастазах менее зрелые, чем в первичной опухоли и это проявляется более стремительным ростом метастаза, чем первичной опухоли. Время появления метастазов после распознавания первичной опухоли может быть различным. Иногда метастазы развиваются очень быстро и диагностируются до выявления первичной опухоли, хотя чаще они развиваются через 1-2 года. В ряде случаев через 7-10 лет после удаление первичной опухоли развиваются так называемые поздние, латентные, дремлющие метастазы.

Таким образом, опухоль - патология, обусловленная повреждением генетического аппарата клетки, что вызывает нарушения процессов деления, дифференцировки, возобновления клеточного состава. В настоящее время выделяют следующие ступени канцерогенеза. На ранних этапах это изменения на уровне клетки-предшественницы, или стволовой клетки данной ткани, за которыми следуют повреждения ДНК, мутация в геноме соматической клетки, приводящая к активации протоонкогенов, и инактивации генов апоптоза и геновсупрессоров. Особенно важное значение в этом процессе придается мутации генов, кодирующих синтез белков факторов роста и белков, блокирующих эти факторы, а также белков, регулирующих процесс апоптоза, ответственных за подавление и уничтожение дефектных клеток. Происходит нарушение репарации ДНК, пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, что и приводит на поздних стадиях канцерогенеза к развитию предрака и рака.

В клетках большинства опухолей генетические дефекты носят множественный характер. В большей степени канцерогенным действием обладают мутации на ранних этапах клеточной дифференцировки. Процесс озлокачествления является многоэтапным, сопровождается комплексным повреждением генов. Интересна двухэтапная теория канцерогенеза, разработанная A.G. Knudson (1971). Согласно этой теории первая мутация в генетическом аппарате может происходить на этапе половой клетки. Поскольку возникшая мутация наследуется, это приводит к формированию клона клеток с высоким риском опухолевой трансформации. Последующие генетические повреждения происходят намного позже в соответствующей ткани-мишени. Этим обусловлены семейные, наследственные формы рака. В связи с этим различают спорадические формы рака, когда оба этапа повреждения произошли в течение жизни, и наследственно обусловленные формы, когда второй «удар» пришелся на уже подготовленный от рождения генетический клеточный аппарат.

Процесс бласттрансформации постоянно происходит в организме. За сутки в организме может образовываться около миллиона мутировавших клеток, что составляет объем около 0,1 см. При адекватном подъеме иммунного напряжения опасные для организма клетки погибают, и опухоль не возникает. Часть из них трансформируется в нормальные, а большинство уничтожается организмом, так как они распознаются как чужеродные. Почему возникает сбой в системе иммунитета и очередная потенциально опухолевая клетка не уничтожается, остается пока не ясным. Чем старше организм, тем больше оснований ожидать возникновения нарушений процессов иммунитета в разных органах. Потому опухоли все-таки остаются болезнью пожилых людей.

Развитие злокачественной опухоли может продолжаться в течение нескольких лет. Известны средние темпы роста опухолей. От образования первой раковой клетки до опухоли диаметром 2 см при раке молочной железы проходит около 3 лет (Denox, 1970). По другим данным, для рака молочной железы среднее время удвоения клетки - 272 дня. Это означает, что для того, чтобы развилась опухоль размером в один кубический сантиметр, необходимо около 10 лет. Рак желудка в среднем растет несколько быстрее. Считается, что от начала заболевания раком желудка до клинического его проявления проходит приблизительно 2-3 года. Рак легкого до размеров 1,0- 1,5 см в диаметре развивается в течение 6-8 лет, а рак желудка -

в течение 5-7 лет. Начальная и доклиническая стадии рака шейки матки, по данным В.К. Винницкой (1979), продолжаются 12-15 лет. Иногда встречаются молниеносные формы роста - в пределах нескольких месяцев.

Эндогенные факторы. Возникновение опухолей возможно и на фоне изменений внутренней среды организма, в частности из-за нарушения гормонального баланса. Наиболее важное значение имеют именно гормональные факторы. Общепризнанной является роль эстрогенов в развитии рака молочной железы. Заместительная терапия эстрогенами, проводимая при ряде патологических состояний, ведет к повышению риска развития рака эндометрия. Длительные хронические заболевания, снижающие иммунитет, пороки эмбриогенеза т.д. относятся к эндогенным факторам риска развития онкологических заболеваний. Свойствами канцерогенов обладают также некоторые эндогенные продукты обмена: стероидные гормоны, метаболиты триптофана и др. при их избыточном накоплении или качественном изменении. Известен факт стимуляции онкогенеза при ожирении, что всегда сопровождается избытком эстрогенов.

Появлению злокачественной опухоли могут способствовать такие эндогенные факторы, как наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, перенесенные заболевания и снижение иммунологического статуса. Установлено, что опухолевый рост сопровождается поражением Т- и В-лимфоцитов и снижением показателей общей иммунологической реактивности организма. Достаточно часто в клинической практике наблюдаются длительные воспалительные процессы, которые сопровождаются выраженными процессами пролиферации. Нередко опухоль развивается на фоне доброкачественного новообразования.

3.3. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Наиболее распространенными представлениями о причинах опухолевых заболеваний является так называемая полиэтиологическая теория, предполагающая возможность развития опухоли под влиянием различных перечисленных выше опухолеродных факторов.

Кроме полиэтиологической, самостоятельное значение имеет вирусная теория, так как есть представление, что вирусы играют роль в возникновении всех опухолей, а различные канцерогенные агенты имеют лишь содействующее значение. По мнению некоторых

вирусологов (Жданов В.М.), онкогенное действие могут оказывать вирусы-сапрофиты или вирусы, вызывающие инфекционные заболевания (вирусы герпеса, аденовирусы и пр.).

Согласно этой теории, в клетке имеются различные вирусы, которые находятся в состоянии биологического равновесия с клеткой и целым организмом. Патологические процессы не возникают до тех пор, пока это равновесие не нарушается. Клетка и вирус постоянно испытывают воздействие различных факторов внешней и внутренней среды (физические и химические), и при определенных условиях вирус приобретает способность проникать в геном клетки. Это приводит к целому ряду патологических изменений в клетке, чаще к ее гибели, но возможен и онкогенный эффект. Нарушается механизм апоптоза, жизненный цикл клетки не завершается в срок. Все это говорит о больших трудностях при поисках противовирусной профилактики опухолей.

Единственным конкретным направлением профилактики рака остается предупреждение воздействия на организм тех многочис- ленных физических и химических факторов внешней и внутренней среды, которые провоцируют онкогенное действие вирусов на клетку. На этом основаны главные направления современной профилактики злокачественных опухолей.

Относительно новой является теория тканевого механизма канцерогенеза. Она основана на нарушении тканевого гомеостаза в результате длительной хронической пролиферации, вызывающей нарушение дифференцировки клеток. Тканевая теория канцерогенеза является альтернативной к господствующей в настоящее время мутационной (клонально-селекционной) концепции рака, согласно которой опухолевые клетки - результат мутаций и последующей селекции и клонирования клеток, имеющих кардинальные отличия не только от клетки-предшественника, но и от стволовой клетки, входящей в состав данной ткани. Есть достаточно данных о том, что стволовые клетки и клетки-предшественники («коммитированные» клетки) обладают определенной «злокачественностью» даже в отсутствие канцерогенного воздействия на ткань.

Суммарно основные положения тканевой теории канцерогенеза выглядят следующим образом. Канцерогенное (повреждающее) воздействие на ткань вызывает, с одной стороны, гибель определенного количества клеток, а с другой - стимулирует компенсаторную хроническую пролиферацию. В ткани резко увеличивается кон-

центрация факторов роста и снижается концентрация кейлонов, контролирующих деление стволовых клеток. Количество стволовых и коммитированных клеток в ткани возрастает. Возникает так назы- ваемая «эмбрионализация» ткани, клетки теряют трансмембранные рецепторы и молекулы адгезии, а «злокачественность» стволовых и коммитированных клеток проявляется в полной мере в отсутствие тканевого контроля над митотическим циклом. Возникает злокачественная опухоль, развивается процесс метастазирования.

Тканевая теория канцерогенеза логично обосновывает происхождение опухолей на фоне некоторых предраковых состояний, но вряд ли она может быть в полной мере привлечена для объяснения вирусного канцерогенеза и опухолевых трансформаций клеток в результате достоверных мутаций ДНК под влиянием, например, радиационных факторов. В тканевой теории рака решающее значение придается изменению межклеточных и межтканевых соотношений, что не отрицается и в полиэтиологической теории, но в последней этим факторам не придается столь решающего значения. Как это чаще всего бывает, истина, очевидно, лежит посередине: мутационная и тканевая теории канцерогенеза дополняют одна другую и могут быть использованы для создания единой теории происхождения злокачественных опухолей.

Рост и развитие опухоли находятся в несомненной зависимости от состояния реактивности организма. Устойчивость к воздействию канцерогенов индивидуальна, в целом зависит от иммунитета и кор- релирует с общей сопротивляемостью организма. Доказана способность организма обезвреживать канцерогены до определенных пределов, чем и определяется различие в дозе и сроках их воздействия, вызывающих в итоге развитие опухоли. Это стало совершенно очевидным, когда в опухолевых клетках были открыты специфические опухолевые антигены, причем разные в различных опухолях. Клетки опухоли, содержащие чужеродные организму антигены, вызывают в нем образование гуморальных противоопухолевых антител, однако их роль в развитии защитного противоопухолевого иммунитета незначительна.

Гораздо большее значение имеет клеточный иммунитет, развивающийся по типу трансплантационного иммунитета. Морфологически этот процесс проявляется накоплением в строме опухоли и особенно в пограничной с опухолью ткани иммунокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Клинико-мор-

фологические наблюдения показывают, что в тех случаях, когда строма опухоли богата иммунокомпетентными клетками, опухоль развивается медленно. При отсутствии такой инфильтрации опухоли растут быстро, и рано наблюдается метастазирование. Кроме того, замечено, что на ранних стадиях развития опухоли, еще до появления метастазов, отмечаются признаки антигенной стимуляции в регионарных лимфатических узлах в виде гиперплазии лимфатических фолликулов с увеличением размеров их центров размножения. Установлено также, что лимфоциты крови больных с опухолевым процессом обладают непосредственным цитотоксическим действием по отношению к клеткам опухоли, разрушая их в культуре ткани.